Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky vícenásobných vzestupných dávek AZD9567.

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo potenciální žena, která neplodí děti, ve věku 18 až 55 let (oba včetně) s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci. Vysvětlující poznámka: Subjekty ženského pohlaví musí být neplodné, potvrzené při screeningu splněním předem definovaných kritérií studie
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 29,9 kg/m2 včetně a s hmotností nejméně 50 kg a ne více než 100 kg včetně.
3. Hladiny sérového kortizolu v normálních mezích při screeningu (shromážděné jako součást panelu klinické chemie) podle uvážení zkoušejícího.
4. Schopný rozumět, číst a mluvit jazykem ICD schváleným EC/IRB
5. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakékoli klinicky významné poruchy, která podle názoru zkoušejícího může vystavit subjekt riziku nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI), jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Anamnéza nebo přítomnost dyspepsie nebo perorální intolerance steroidů.
4. Anamnéza nebo aktivní nebo latentní tuberkulóza (TBC) nebo riziko získání TBC (sociální pracovníci nebo vězeňský personál v zemích s endemickým výskytem TBC, kteří žili s pacienty se známou TBC).
5. Anamnéza naznačuje abnormální imunitní funkci, jak posoudil vyšetřovatel.
6. Těžká afektivní porucha v anamnéze včetně depresivního nebo maniodepresivního onemocnění.
7. Předchozí steroidní psychóza v anamnéze
8. Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání IMP.
9. Jakékoli latentní nebo chronické infekce nebo riziko infekce nebo kožní abscesy v anamnéze během 90 dnů před prvním podáním IMP podle uvážení zkoušejícího.
10. Jakékoli klinicky důležité laboratorní abnormality (výsledky biochemie séra, hematologie, koagulace nebo analýzy moči) při screeningu nebo před randomizací podle posouzení zkoušejícího. Vysvětlivka: Zejména subjekt s abnormálními hodnotami (2x horní hladina normálu) alkalické fosfatázy (ALP), alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST), sérového kreatininu (1,2násobek horní hladiny normálu) a/ nebo nad horní hladinou normálního sérového bilirubinu nebo s abnormálními hodnotami hemoglobinu (Hb), bílých krvinek (WBC) a/nebo absolutního počtu neutrofilů pod normální hranicí budou vyloučeny.
11. Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C a/nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

12. Abnormální životní funkce po 10 minutách odpočinku vleže.

    Vysvětlující poznámka: Odchylky od normálních vitálních funkcí v následujících rozmezích nebudou povoleny, protože:

    • Systolický TK (SBP) < 90 mm Hg nebo > 140 mm Hg
    • Diastolický TK (DBP) < 50 mmHg nebo > 90 mmHg
    • Tepová frekvence < 50 nebo > 90 tepů za minutu (bpm)
13. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a 12svodového EKG, které mohou interferovat s interpretací změn QTc Vysvětlivka: sem patří také abnormální morfologie ST-T vlny, zejména v protokolem definovaném primárním svodu nebo hypertrofie levé komory.
14. Prodloužený QTcF > 450 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
15. Zkrácení intervalu PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace).
16. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 240 ms) intermitentní sekunda (Wenckebachova blokáda ve spánku není výhradní) nebo AV blokáda třetího stupně nebo AV disociace.

17. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 110 ms.

    Vysvětlivka: Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz, například, ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.

18. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog za posledních 6 měsíců, jak posoudil vyšetřovatel.
19. Kuřáci, kteří kouří ≥ 5 cigaret/dýmek denně nebo užívají tabák v jakékoli jiné formě. Během studijního léčebného období (den -2 až den 6) nebude povoleno kouření (1 e-cigareta = 1 cigareta).
20. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného požívání alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.
21. Pozitivní screening na zneužívání drog nebo alkoholu při screeningu nebo při příjmu na klinickou jednotku.
22. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako studované léky.
23. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda), jak posoudil vyšetřovatel.
24. Příjem živé nebo živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před prvním podáním IMP.
25. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním IMP.
26. Použití jakéhokoli předepsaného nebo nepředepsaného léku během dvou týdnů před prvním podáním IMP nebo déle, pokud má lék dlouhý poločas. Vysvětlivka: Mezi zakázané léky patří antacida, analgetika (jiná než paracetamol/acetaminofen), bylinné přípravky, megadávkové vitamíny (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerály
27. Darování plazmy do jednoho měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningem.

28. Obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro uvedení na trh) během 3 měsíců nebo 5 poločasů, podle toho, co je nejdelší z prvního podání IMP.

    Vysvětlivka: Období vyloučení začíná tři měsíce po poslední dávce nebo jeden měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší. Subjekty, které souhlasily a byly vyšetřeny, ale nebyly randomizovány v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeny.

29. Zranitelný subjekt, např. držený ve vazbě, chráněný dospělý pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřený do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
30. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti Astra Zeneca nebo PAREXEL nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
31. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie Vysvětlující poznámka: například pokud má subjekt nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie, nebo je považováno za nepravděpodobné, že by vyhovovalo studijním postupům, omezením a požadavkům, neměl by být subjekt randomizován.
32. Subjekt, který je vegan nebo má lékařská dietní omezení.
33. Subjekt, který nemůže spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem/pracovníky pracoviště.