Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik mehrfach aufsteigender Dosen von AZD9567.

Einschlusskriterien:

1. Männlicher oder nicht gebärfähiger potenzieller weiblicher Proband im Alter von 18 bis 55 Jahren (beide einschließlich) mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion. Erläuterung: Weibliche Probanden müssen nicht gebärfähig sein und beim Screening durch die Erfüllung der in der Studie festgelegten Kriterien bestätigt werden
2. Der Body-Mass-Index (BMI) liegt zwischen 18 und 29,9 kg/m2 (einschließlich) und wiegt mindestens 50 kg (einschließlich) und nicht mehr als 100 kg (einschließlich).
3. Serum-Cortisolspiegel innerhalb normaler Grenzen beim Screening (erhoben im Rahmen des klinischen Chemie-Panels) nach Ermessen des Prüfarztes.
4. Kann die Sprache des von der EC/IRB genehmigten ICD verstehen, lesen und sprechen
5. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer klinisch bedeutsamen Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
2. Vorgeschichte oder Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung (GI), einer Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
3. Vorgeschichte oder Vorliegen einer Dyspepsie oder einer oralen Unverträglichkeit gegenüber Steroiden.
4. Anamnese oder aktive oder latente Tuberkulose (TB) oder Risiko einer Tuberkuloseerkrankung (Sozialarbeiter oder Gefängnispersonal in Ländern mit endemischen Tuberkuloseraten, die mit Patienten mit bekannter Tuberkulose zusammengelebt haben).
5. Anamnese deutet nach Einschätzung des Untersuchers auf eine abnormale Immunfunktion hin.
6. Schwere affektive Störung in der Vorgeschichte, einschließlich depressiver oder manisch-depressiver Erkrankung.
7. Vorgeschichte einer früheren Steroidpsychose
8. Jede klinisch wichtige Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
9. Alle latenten oder chronischen Infektionen oder ein Infektionsrisiko oder Hautabszesse in der Vorgeschichte innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Verabreichung von IMP nach Ermessen des Prüfarztes.
10. Alle klinisch wichtigen Laboranomalien (Serumbiochemie, Hämatologie, Gerinnungs- oder Urinanalyseergebnisse) beim Screening oder vor der Randomisierung, nach Beurteilung durch den Prüfer. Erläuterung: Insbesondere ein Proband mit einem abnormalen Wert (2x oberer Normalwert) für alkalische Phosphatase (ALP), Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST), Serumkreatinin (1,2x oberer Normalwert) und/ oder über dem oberen Normalwert des Serumbilirubins oder mit einem abnormalen Wert für Hämoglobin (Hb), weißen Blutkörperchen (WBC) und/oder der absoluten Neutrophilenzahl unter dem Normalwert werden ausgeschlossen.
11. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper und/oder humanes Immundefizienzvirus (HIV).

12. Abnormale Vitalfunktionen nach 10 Minuten Ruhe auf dem Rücken.

    Erläuterung: Abweichungen von den normalen Vitalfunktionen innerhalb der folgenden Bereiche sind aus folgenden Gründen nicht zulässig:

    • Systolischer Blutdruck (SBP) < 90 mmHg oder > 140 mmHg
    • Diastolischer Blutdruck (DBP) < 50 mmHg oder > 90 mmHg
    • Herzfrequenz < 50 oder > 90 Schläge pro Minute (bpm)
13. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, in der Leitung oder in der Morphologie des Ruhe-EKGs und des 12-Kanal-EKGs, die die Interpretation von QTc-Veränderungen beeinträchtigen können. Erläuterung: Dazu gehört auch eine abnormale ST-T-Wellen-Morphologie, insbesondere die im Protokoll definierte primäre Ableitung oder linke ventrikuläre Hypertrophie.
14. Verlängertes QTcF > 450 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
15. PR(PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Anzeichen einer ventrikulären Vorerregung vorliegen).
16. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms), intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder AV-Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.

17. Anhaltender oder intermittierender kompletter Bündelastblock (BBB), unvollständiger Bündelastblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms.

    Erläuterung: Probanden mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn keine Anzeichen beispielsweise einer ventrikulären Hypertrophie oder Vorerregung vorliegen.

18. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in den letzten 6 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.
19. Raucher, die ≥ 5 Zigaretten/Pfeifen pro Tag rauchen oder Tabak in irgendeiner anderen Form konsumieren. Während des Studienbehandlungszeitraums (Tag -2 bis Tag 6) ist das Rauchen nicht gestattet (1 E-Zigarette = 1 Zigarette).
20. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum nach Einschätzung des Prüfarztes.
21. Positives Screening auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch beim Screening oder bei der Aufnahme in die klinische Abteilung.
22. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie die untersuchten Arzneimittel.
23. Übermäßiger Verzehr von koffeinhaltigen Getränken oder Nahrungsmitteln (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), nach Einschätzung des Prüfarztes.
24. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.
25. Einnahme von Medikamenten mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten IMP-Gabe.
26. Einnahme aller verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente in den zwei Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat. Erläuterung: Zu den verbotenen Medikamenten gehören Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Paracetamol), pflanzliche Heilmittel, Megadosis-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe
27. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder Blutspende/Blutverlust > 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.

28. Hat innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum der längsten Zeit der ersten IMP-Verabreichung ist, eine weitere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht für die Vermarktung zugelassen ist).

    Erläuterung: Der Ausschlusszeitraum beginnt drei Monate nach der letzten Dosis oder einen Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und einem Screening unterzogen, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.

29. Schutzbedürftige Person, z. B. in Haft gehalten, geschützter Erwachsener unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.
30. Beteiligung eines Mitarbeiters von Astra Zeneca oder PAREXEL oder eines Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.
31. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte. Erläuterung: Zum Beispiel, wenn der Proband aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten, oder wenn dies der Fall ist Es ist unwahrscheinlich, dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält. Daher sollte er nicht randomisiert werden.
32. Proband, der Veganer ist oder medizinische Ernährungseinschränkungen hat.
33. Proband, der nicht zuverlässig mit dem Prüfer/Standortpersonal kommunizieren kann.