Účinky orálního melatoninu na neurosenzorickou obnovu po obličejové osteotomii

Pozadí:

Ortognátní chirurgie je běžně přijímanou léčebnou modalitou pro léčbu dentofaciálních deformit. Ačkoli v mnoha případech lze ortognátními operacemi dosáhnout uspokojivých, ne-li vynikajících, estetických a funkčních výsledků, není to bez rizik; a jednou z nejrozšířenějších a dlouhodobých komplikací, se kterými se setkáváme, je neurosenzorická porucha buď v dolním alveolárním nervu nebo infraorbitálním nervu v závislosti na čelisti přijímající osteotomii. Systematický přehled Jędrzejewského et al. v roce 2015 uváděli poranění hlavových nervů/změnu citlivosti jako nejčastější komplikaci po ortognátní operaci a je pozorována v 50 % případů a téměř všichni pacienti uvádějí změněné pocity v bezprostředním pooperačním období. I když se to časem sníží, Henzelka a spol. uvádějí 3% výskyt parestézie v n. alveolar inferior 1 rok po operaci a Thygesen et al. zaznamenali senzorické změny v infraorbitálním nervu u 7 až 60 % pacientů v závislosti na místě měření 1 rok po operaci. V Hong Kongu 10letá retrospektivní studie s 581 pacienty od Lee et al. v roce 2013 hlásili 5,9% míru neurosenzorických poruch 1 rok po ortognátní operaci. Z těchto případů byla většina postižena n. alveolar inferior a kombinace ramus osteotomií spolu s předními osteotomiemi dolní čelisti významně zvýšila pravděpodobnost trvalé neurosenzorické poruchy.

Biosyntéza melatoninu:

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) je neurohormon, který je endogenně produkován a vylučován epifýzou v mozku v cirkadiánním rytmu, s plazmatickou koncentrací nejvyšší v noci a nejnižší ve dne. Jeho normální fyziologické role u lidí je regulovat denní rytmus, spánek, náladu, imunitu, reprodukci, střevní motilitu a metabolismus. Orální exogenní melatonin se používá při zvládání jetlagu a dalších poruch spánku. Nedávné studie na zvířatech a lidech prokázaly, že melatonin zlepšuje toleranci k bolesti turniketu u pacientů, kteří podstupují operaci ruky prováděnou v regionální anestezii, zlepšuje dušnost u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí a má neuroprotektivní a neuroregenerativní účinek po poranění nervů.

Farmakologie melatoninu:

i) Biologická dostupnost: Absorpce a biologická dostupnost po perorálním podání melatoninu se velmi liší. Absorpce melatoninu se může pohybovat od úplného u mladších pacientů až po snížení přibližně na 50 % u starších pacientů. Biologická dostupnost je obvykle přibližně 15 % v důsledku změn v metabolismu prvního průchodu játry. Maximální hodnota je obvykle pozorována 60 - 150 minut po perorálním podání. Při místní aplikaci na kůži bylo zjištěno, že lokální aplikace 0,01% melatoninového krému zvýší hladiny melatoninu v séru z průměrných 4,9 pg/ml před aplikací na 5,1 pg/ml 1 hodinu po aplikaci na 8,1 pg /ml 8 hodin po aplikaci a na 9,0 pg/ml 24 hodin po aplikaci.

ii) Distribuce: Melatonin je vysoce rozpustný v tucích s kapacitou vázat proteiny přibližně 60 %. In vitro bylo prokázáno, že melatonin se váže hlavně na albumin, alfa1-kyselý glykoprotein a lipoprotein s vysokou hustotou. Vzhledem ke své vysoké rozpustnosti v lipidech má melatonin schopnost překonat většinu membránových bariér, včetně hematoencefalické bariéry a placenty, a lze jej nalézt ve slinách, séru a moči po perorálním podání. Receptory melatoninu lze nalézt v mnoha tkáních po celém těle.

iii) Biotransformace a vylučování: Melatonin je hydroxylován hlavně cytochromem P450 (CYP1A2) v játrech na 6-hydroxymelatonin a v malém množství na serotoninové metabolity cyklický 3-hydroxymelatonin a indolinonový tautomer 2-hydroxymelatoninu. Ty jsou dále konjugovány se svými sulfátovými a glukuronidovými konjugáty a vylučovány močí.

Použití melatoninu:

Kromě regulace spánku a denního rytmu bylo nedávno ve studiích na zvířatech a randomizovaných kontrolovaných studiích u lidí prokázáno, že exogenní melatonin je prospěšný v mnoha dalších oblastech medicíny a chirurgie, většinou se předpokládá, že je to kvůli jeho antioxidačním vlastnostem, které snižují zánětlivé mediátory.

Randomizovaná kontrolovaná studie Mowafiho a Ismaila v roce 2008 ukázala, že u pacientů, kteří vyžadovali operaci ruky s použitím turniketu v regionální anestezii, může premedikace 10 mg perorálního melatoninu 90 minut před operací významně snížit skóre verbální bolesti pro bolest turniketu ve srovnání do skupiny s placebem. Doba do první dávky pooperační žádosti o analgetikum byla významně delší ve skupině s melatoninem a množství pooperační spotřeby analgetik ve skupině s melatoninem bylo také významně nižší. Ve studii nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi skupinami s melatoninem a placebem.

Studie na zvířatech prokázaly neuroregenerativní a neuroprotektivní účinky melatoninu. V kontrolované studii na potkanech Atik et al. ukázaly, že melatonin je prospěšný při podpoře obnovy nervů při vysokých dávkách. V této studii byly tibiální a peroneální větve ischiatického nervu vypreparovány a následně pokryty prolenovou suturou. Po traumatu bylo intraperitoneálně injikováno 10 mg/kg melatoninu po dobu 21 dnů. Histologicky krysy, které dostávaly melatonin, vykazovaly méně endoneurálního kolagenu s lépe organizovaným kolagenem podél reparační linie nervu. Bylo také méně demyelinizovaných axonů. Do 12 týdnů po traumatu analýza chůze prokázala signifikantně lepší funkci ve skupině s melatoninem, když byla měřena pomocí indexu sedací funkce (SFI). Elektrofyziologické nálezy ukázaly, že 12 týdnů po traumatu byla latence významně nižší ve skupině s melatoninem, zatímco amplituda akčního potenciálu a rychlost nervového vedení byly významně vyšší ve skupině s melatoninem ve srovnání s kontrolní skupinou. V této studii se dospělo k závěru, že vysoké dávky melatoninu mají významný příznivý účinek na obnovu nervů měřeno funkčně, histopatologicky a elektrofyziologicky.

V jiné kontrolované studii na potkanech Kaya et al. prokázaly příznivé účinky melatoninu na pořezání a rozdrcení poraněného sedacího nervu. V této studii byl melatonin podáván intraperitoneálně v dávce 50 mg/kg/den po dobu 6 týdnů po traumatu. Pokud jde o hodnoty SFI, léčba melatoninem urychlila proces zotavení, aby dosáhla úrovně -50 SFI do 3. týdne, ve srovnání se skupinou s placebem, která dosáhla této úrovně SFI pouze do 6. týdne. Histologicky krysy léčené melatoninem vykazovaly lepší strukturální zachování myelinových pochev ve srovnání s kontrolní skupinou. Biochemicky byly příznivé účinky melatoninu dále potvrzeny tím, že ve vzorcích sedacího nervu ve srovnání s kontrolní skupinou vykazovala nižší peroxidaci lipidů a vyšší aktivitu superoxiddismutázy, katalázy a glutathionperoxidázy.

Podobné příznivé účinky zaznamenali Zencirci et al. ve své studii melatoninu při poškození periferních nervů u krys. Ve své studii byli potkani rozděleni do kontrolní skupiny nebo do léčebné skupiny, která se dále rozdělila na skupinu dostávající 5 mg/kg intraperitoneálního melatoninu po dobu 21 dnů po traumatu a další skupinu dostávající 20 mg/kg po stejnou dobu. Opět prokázali zvýšení hodnot SFI u poraněných sedacích nervů léčených melatoninem ve srovnání s kontrolní skupinou. Elektrofyziologická měření opět ukázala, že léčba melatoninem snížila hodnoty latence a zvýšila rychlosti vedení. Nebylo však uvedeno, zda byly pozorovány významné rozdíly mezi skupinou, která dostávala 5 mg/kg melatoninu a 20 mg/kg melatoninu.

Fujimoto a kol. byli také schopni prokázat silný ochranný účinek melatoninu na poranění míchy. V této studii bylo u potkanů ​​způsobeno experimentální poranění míchy vyvolané ischemií. Následně byly krysy buď umístěny do kontrolované skupiny nebo dostali 2,5 mg/kg melatoninu injekčně intraperitoneálně v 5 minutách, poté 1, 2, 3 a 4 hodiny po poranění. Bylo zjištěno, že melatonin snižuje výskyt peroxidace lipidů vyvolané neutrofily. Melatonin také snížil obsah reaktivních látek s kyselinou thiobarbiturovou a aktivitu myeloperoxidázy, které byly zodpovědné za motorické deficity. Histologicky nálezy ze skupiny s melatoninem vykazovaly menší tvorbu dutin než kontrolní skupina.