Efeitos da melatonina oral na recuperação neurossensorial após osteotomias faciais

Fundo:

A cirurgia ortognática é uma modalidade de tratamento comumente aceita para o tratamento das deformidades dentofaciais. Embora em muitos casos resultados estéticos e funcionais satisfatórios, senão excelentes, possam ser obtidos com as cirurgias ortognáticas, isso não é isento de riscos; e uma das complicações mais prevalentes e de longo prazo encontradas é o distúrbio neurossensorial no nervo alveolar inferior ou no nervo infraorbital, dependendo da mandíbula que recebe a osteotomia. Uma revisão sistemática de Jędrzejewski et al. em 2015 relataram que a lesão/alteração da sensibilidade dos nervos cranianos é a complicação mais comum após a cirurgia ortognática e é observada em 50% dos casos, e quase todos os pacientes relatarão sensação alterada no pós-operatório imediato. Embora isso diminua com o tempo, Henzelka et al. relataram uma incidência de 3% de parestesia no nervo alveolar inferior 1 ano após a cirurgia, e Thygesen et al. relataram alterações sensitivas no nervo infraorbital em 7 a 60% dos pacientes, dependendo do local de medição 1 ano após a cirurgia. Em Hong Kong, um estudo retrospectivo de 10 anos de 581 pacientes por Lee et al. em 2013 relataram uma taxa de 5,9% de distúrbio neurossensorial 1 ano após a cirurgia ortognática. Desses casos, a maioria afetou o nervo alveolar inferior, e a combinação de osteotomias do ramo com as osteotomias mandibulares anteriores aumentou significativamente as chances de distúrbio neurossensorial permanente.

Biossíntese da Melatonina:

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um neuro-hormônio produzido e secretado endogenamente pela glândula pineal no cérebro em um ritmo circadiano, com uma concentração plasmática mais alta à noite e mais baixa durante o dia. Seus papéis fisiológicos normais nos seres humanos são regular o ritmo diurno, sono, humor, imunidade, reprodução, motilidade intestinal e metabolismo. A melatonina exógena oral tem sido utilizada no tratamento do jetlag e de outros distúrbios do sono. Recentemente, estudos em animais e humanos mostraram que a melatonina melhora a tolerância à dor causada pelo torniquete em pacientes submetidos a cirurgia de mão realizada sob anestesia regional, melhora a dispneia em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e tem um efeito neuroprotetor e neurorregenerativo após lesões nervosas.

Farmacologia da Melatonina:

i) Biodisponibilidade: A absorção e biodisponibilidade após ingestão oral de Melatonina varia muito. A absorção da melatonina pode variar de completa em pacientes mais jovens e diminuir para aproximadamente 50% em idosos. A biodisponibilidade é geralmente de aproximadamente 15% devido a variações no metabolismo de primeira passagem. O valor máximo é geralmente observado 60 - 150min após o consumo oral. Quando aplicado topicamente na pele, verificou-se que a aplicação tópica de creme de melatonina a 0,01% aumentará os níveis séricos de melatonina de uma média de 4,9pg/mL pré-aplicação para 5,1pg/mL 1 hora após a aplicação para 8,1pg /mL 8 horas pós-aplicação, e para 9,0pg/mL 24 horas pós-aplicação.

ii) Distribuição: A melatonina é altamente lipossolúvel com uma capacidade de ligação às proteínas de aproximadamente 60%. In vitro, a melatonina demonstrou ligar-se principalmente à albumina, alfa1-glicoproteína ácida e lipoproteína de alta densidade. Devido à sua alta lipossolubilidade, a melatonina tem a capacidade de atravessar a maioria das barreiras de membrana, incluindo a barreira hematoencefálica e a placenta, e pode ser encontrada na saliva, soro e urina após administração oral. Os receptores de melatonina podem ser encontrados em muitos tecidos por todo o corpo.

iii) Biotransformação e Excreção: A melatonina é principalmente hidroxilada pelo citocromo P450 (CYP1A2) no fígado em 6-hidroximelatonina com uma pequena quantidade nos metabólitos da serotonina 3-hidroximelatonina cíclica e indolinona tautômero de 2-hidroximelatonina. Estes são ainda conjugados com seus conjugados sulfato e glicuronídeo e excretados na urina.

Usos da Melatonina:

Além da regulação do sono e do ritmo diurno, a melatonina exógena foi recentemente comprovada em estudos com animais e ensaios controlados randomizados em humanos como sendo benéfica em muitas outras áreas da medicina e cirurgia, principalmente devido às suas propriedades antioxidantes que reduzem os mediadores inflamatórios.

Um estudo randomizado controlado por Mowafi e Ismail em 2008 mostrou que em pacientes que necessitaram de cirurgia de mão com o uso de torniquete sob anestesia regional, a pré-medicação com 10 mg de melatonina oral 90 minutos antes da cirurgia pode reduzir significativamente o escore de dor verbal para dor de torniquete quando comparado ao grupo placebo. O tempo para a primeira dose de solicitação de analgésico pós-operatório foi significativamente maior no grupo Melatonina e a quantidade de consumo de analgésico pós-operatório no grupo Melatonina também foi significativamente menor. Nenhuma diferença significativa na incidência de efeitos adversos entre os grupos de melatonina e placebo foi relatada no estudo.

Estudos em animais mostraram efeitos neuroregenerativos e neuroprotetores da melatonina. Em um estudo controlado em ratos, Atik et al. demonstraram que a melatonina é benéfica na promoção da recuperação nervosa em altas doses. Neste estudo, os ramos tibial e fibular do nervo ciático foram dissecados e posteriormente coaptados com fio de prolene. Pós-trauma, 10mg/kg de melatonina foi injetada por via intraperitoneal por 21 dias. Histologicamente, ratos que receberam Melatonina exibiram menos colágeno endoneural com melhor colágeno organizado ao longo da linha de reparo do nervo. Havia também menos axônios desmielinizados. Por 12 semanas após o trauma, a análise da trilha de caminhada mostrou uma função significativamente melhor no grupo Melatonina quando medida com o índice de função ciática (SFI). Achados eletrofisiológicos mostraram que 12 semanas após o trauma, a latência foi significativamente menor no grupo Melatonina, enquanto a amplitude do potencial de ação e a velocidade de condução nervosa foram significativamente maiores no grupo Melatonina em comparação com o grupo controle. Concluiu-se neste estudo que altas doses de melatonina têm um efeito benéfico significativo na recuperação do nervo conforme medido funcionalmente, histopatologicamente e eletrofisiologicamente.

Em outro estudo controlado em ratos, Kaya et al. mostraram efeitos benéficos da melatonina em cortar e esmagar o nervo ciático ferido. Neste estudo, a melatonina foi administrada por via intraperitoneal na dose de 50mg/kg/dia por 6 semanas pós-trauma. Em termos de valores de SFI, o tratamento com melatonina acelerou o processo de recuperação para atingir o nível de -50 SFI na 3ª semana, em comparação com o grupo placebo, que só atingiu esse nível de SFI na 6ª semana. Histologicamente, os ratos tratados com Melatonina apresentaram melhor preservação estrutural das bainhas de mielina em comparação com o grupo controle. Bioquimicamente, os efeitos benéficos da melatonina foram ainda confirmados ao mostrar menor peroxidação lipídica e atividades mais altas de superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase em amostras de nervo ciático quando comparadas ao grupo controle.

Efeitos benéficos semelhantes foram relatados por Zencirci et al. em seu estudo da melatonina na lesão por esmagamento do nervo periférico em ratos. Em seu estudo, os ratos foram alocados no grupo controle ou no grupo de tratamento, que se dividiu em um grupo que recebeu 5mg/kg de melatonina intraperitoneal por 21 dias pós-trauma e outro grupo que recebeu 20mg/kg pelo mesmo período de tempo. Novamente, eles mostraram um aumento nos valores de SFI nos nervos ciáticos lesados ​​tratados com Melatonina quando comparados ao grupo controle. As medições eletrofisiológicas mostraram novamente que o tratamento com melatonina diminuiu os valores de latência e aumentou as velocidades de condução. No entanto, não foi mencionado se foram observadas diferenças significativas entre o grupo que recebeu 5mg/kg de Melatonina e 20mg/kg de Melatonina.

Fujimoto e outros. também foram capazes de mostrar um potente efeito protetor da melatonina na lesão da medula espinhal. Neste estudo, a lesão experimental da medula espinhal induzida por isquemia foi infligida em ratos. Posteriormente, os ratos foram colocados no grupo controlado ou receberam 2,5 mg/kg de melatonina injetada por via intraperitoneal em 5 minutos, depois 1, 2, 3 e 4 horas após a lesão. Verificou-se que a melatonina reduziu a ocorrência de peroxidação lipídica induzida por neutrófilos. A melatonina também reduziu o conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico e a atividade da mieloperoxidase, responsáveis ​​pelos déficits motores. Histologicamente, os achados do grupo Melatonina mostraram menos formação de cavidades do que o grupo controle.