Wpływ doustnej melatoniny na regenerację neurosensoryczną po osteotomii twarzy

Tło:

Chirurgia ortognatyczna jest powszechnie akceptowaną metodą leczenia deformacji zębowo-twarzowych. Chociaż w wielu przypadkach za pomocą operacji ortognatycznych można uzyskać satysfakcjonujące, jeśli nie doskonałe, estetyczne i funkcjonalne wyniki, nie jest to pozbawione ryzyka; a jednym z najbardziej rozpowszechnionych i długotrwałych powikłań są zaburzenia neurosensoryczne nerwu zębodołowego dolnego lub nerwu podoczodołowego, w zależności od szczęki, w której przeprowadzana jest osteotomia. Przegląd systematyczny autorstwa Jędrzejewskiego i in. w 2015 roku zgłoszono uszkodzenie / zmianę wrażliwości nerwu czaszkowego jako najczęstsze powikłanie po operacji ortognatycznej i obserwuje się je w 50% przypadków, a prawie wszyscy pacjenci zgłaszają zmienione czucie w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Chociaż z czasem będzie się to zmniejszać, Henzelka i in. zgłosili 3% częstość występowania parestezji w nerwie zębodołowym dolnym 1 rok po operacji, a Thygesen i in. zgłosili zmiany czucia w nerwie podoczodołowym u 7 do 60% pacjentów, w zależności od miejsca pomiaru 1 rok po operacji. W Hong Kongu, 10-letnie retrospektywne badanie 581 pacjentów przeprowadzone przez Lee i wsp. w 2013 roku zgłosili 5,9% odsetek zaburzeń neurosensorycznych w ciągu 1 roku po operacji ortognatycznej. Spośród tych przypadków większość dotyczyła nerwu zębodołowego dolnego, a połączenie osteotomii gałęzi z przednią osteotomią żuchwy znacznie zwiększało szanse na trwałe zaburzenia neurosensoryczne.

Biosynteza melatoniny:

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest neurohormonem, który jest endogennie wytwarzany i wydzielany przez szyszynkę w mózgu w rytmie okołodobowym, przy czym stężenie w osoczu jest najwyższe w nocy, a najniższe w ciągu dnia. Jego normalne fizjologiczne role u ludzi to regulacja rytmu dobowego, snu, nastroju, odporności, reprodukcji, ruchliwości jelit i metabolizmu. Doustna egzogenna melatonina była stosowana w leczeniu jetlagu i innych zaburzeń snu. Niedawno badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że melatonina poprawia tolerancję na ból związany z opaską uciskową u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym ręki wykonywanym w znieczuleniu regionalnym, zmniejsza duszność u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc oraz ma działanie neuroprotekcyjne i neuroregeneracyjne po urazach nerwów.

Farmakologia melatoniny:

i) Biodostępność: Wchłanianie i biodostępność po doustnym przyjęciu melatoniny jest bardzo zróżnicowana. Wchłanianie melatoniny może wahać się od całkowitego u młodszych pacjentów do około 50% u osób starszych. Biodostępność wynosi zwykle około 15% ze względu na różnice w metabolizmie pierwszego przejścia. Wartość szczytową obserwuje się zwykle 60 - 150 min po spożyciu doustnym. W przypadku stosowania miejscowego na skórę stwierdzono, że miejscowe stosowanie 0,01% kremu melatoniny zwiększy poziom melatoniny w surowicy ze średnio 4,9 pg/ml przed aplikacją do 5,1 pg/ml 1 godzinę po aplikacji do 8,1 pg /mL 8 godzin po aplikacji i do 9,0 pg/ml 24 godziny po aplikacji.

ii) Dystrybucja: Melatonina jest dobrze rozpuszczalna w tłuszczach, a jej zdolność wiązania białek wynosi około 60%. Wykazano, że in vitro melatonina wiąże się głównie z albuminą, alfa1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteiną o dużej gęstości. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w tłuszczach melatonina ma zdolność przekraczania większości barier błonowych, w tym bariery krew-mózg i łożyska, i można ją znaleźć w ślinie, surowicy i moczu po podaniu doustnym. Receptory melatoniny można znaleźć w wielu tkankach w całym ciele.

iii) Biotransformacja i wydalanie: Melatonina jest głównie hydroksylowana przez cytochrom P450 (CYP1A2) w wątrobie do 6-hydroksymelatoniny z niewielką ilością do metabolitów serotoniny, cyklicznej 3-hydroksymelatoniny i indolinonu, tautomeru 2-hydroksymelatoniny. Są one dalej sprzęgane z ich koniugami siarczanowymi i glukuronidowymi i wydalane z moczem.

Zastosowania melatoniny:

Oprócz regulacji rytmu snu i dobowego egzogenna melatonina została niedawno udowodniona w badaniach na zwierzętach i randomizowanych kontrolowanych badaniach na ludziach jako korzystna w wielu innych dziedzinach medycyny i chirurgii, głównie hipotetycznie ze względu na jej właściwości przeciwutleniające, które zmniejszają mediatory zapalne.

Randomizowane kontrolowane badanie przeprowadzone przez Mowafi i Ismaila w 2008 roku wykazało, że u pacjentów, którzy wymagali operacji ręki z użyciem opaski uciskowej w znieczuleniu miejscowym, premedykacja 10 mg melatoniny doustnie 90 minut przed operacją może znacznie zmniejszyć punktację bólu werbalnego dla bólu opaski uciskowej w porównaniu do grupy placebo. Czas do pierwszej dawki pooperacyjnego żądania środka przeciwbólowego był znacznie dłuższy w grupie melatoniny, a ilość pooperacyjnego zużycia środka przeciwbólowego w grupie melatoniny była również znacznie niższa. W badaniu nie odnotowano istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych między grupami otrzymującymi melatoninę i placebo.

Badania na zwierzętach wykazały neuroregeneracyjne i neuroprotekcyjne działanie melatoniny. W kontrolowanym badaniu na szczurach Atik i in. wykazały, że melatonina jest korzystna w promowaniu regeneracji nerwów w wysokich dawkach. W tym badaniu gałęzie piszczelowe i strzałkowe nerwu kulszowego wycięto, a następnie założono szwem prolenowym. Po urazie, 10 mg/kg melatoniny wstrzykiwano dootrzewnowo przez 21 dni. Histologicznie, szczury, które otrzymywały melatoninę, wykazywały mniej kolagenu śródnerwowego z lepiej zorganizowanym kolagenem wzdłuż linii naprawy nerwu. Było też mniej zdemielinizowanych aksonów. Do 12 tygodni po urazie analiza toru chodu wykazała znacznie lepszą funkcję w grupie melatoniny, mierzoną za pomocą wskaźnika funkcji kulszowej (SFI). Odkrycia elektrofizjologiczne wykazały, że do 12 tygodni po urazie opóźnienie było znacznie mniejsze w grupie melatoniny, podczas gdy amplituda potencjału czynnościowego i prędkość przewodzenia nerwów były znacznie wyższe w grupie melatoniny w porównaniu z grupą kontrolną. W tym badaniu stwierdzono, że wysokie dawki melatoniny mają znaczący korzystny wpływ na regenerację nerwów, mierzoną funkcjonalnie, histopatologicznie i elektrofizjologicznie.

W innym kontrolowanym badaniu na szczurach, Kaya i in. wykazali korzystny wpływ melatoniny na przecięcie i zmiażdżenie uszkodzonego nerwu kulszowego. W tym badaniu melatoninę podawano dootrzewnowo w dawce 50 mg/kg/dzień przez 6 tygodni po urazie. Jeśli chodzi o wartości SFI, leczenie melatoniną przyspieszyło proces zdrowienia do poziomu -50 SFI do 3 tygodnia, w porównaniu z grupą placebo, która osiągnęła ten poziom SFI dopiero w 6 tygodniu. Histologicznie szczury leczone melatoniną wykazywały lepszą strukturalną ochronę osłonek mielinowych w porównaniu z grupą kontrolną. Biochemicznie korzystne działanie melatoniny zostało dodatkowo potwierdzone przez wykazanie niższej peroksydacji lipidów i wyższej aktywności dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy i peroksydazy glutationowej w próbkach nerwu kulszowego w porównaniu z grupą kontrolną.

Podobne korzystne efekty opisali Zencirci i in. w swoich badaniach melatoniny w uszkodzeniu nerwów obwodowych u szczurów. W swoich badaniach szczury przydzielono do grupy kontrolnej lub do grupy leczonej, która następnie podzieliła się na grupę otrzymującą melatoninę dootrzewnowo w dawce 5 mg/kg przez 21 dni po urazie oraz drugą grupę otrzymującą 20 mg/kg przez ten sam okres czasu. Ponownie wykazali wzrost wartości SFI w uszkodzonych nerwach kulszowych leczonych melatoniną w porównaniu z grupą kontrolną. Pomiary elektrofizjologiczne ponownie wykazały, że leczenie melatoniną zmniejszyło wartości latencji i zwiększyło prędkości przewodzenia. Jednak nie wspomniano, czy zaobserwowano znaczące różnice między grupą otrzymującą 5 mg/kg melatoniny i 20 mg/kg melatoniny.

Fujimoto i in. byli również w stanie wykazać silne działanie ochronne melatoniny na uszkodzenie rdzenia kręgowego. W tym badaniu eksperymentalne uszkodzenie rdzenia kręgowego wywołane niedokrwieniem zostało zadane szczurom. Następnie szczury umieszczono w grupie kontrolnej lub wstrzyknięto im dootrzewnowo 2,5 mg/kg melatoniny po 5 minutach, a następnie 1, 2, 3 i 4 godziny po urazie. Stwierdzono, że melatonina zmniejsza występowanie peroksydacji lipidów wywołanej przez neutrofile. Melatonina zmniejszała również zawartość substancji reagującej z kwasem tiobarbiturowym i aktywność mieloperoksydazy, które były odpowiedzialne za deficyty motoryczne. Histologicznie wyniki z grupy melatoniny wykazały mniejsze powstawanie ubytków niż grupa kontrolna.