Auswirkungen von oralem Melatonin auf die neurosensorische Erholung nach Gesichtsosteotomien

Hintergrund:

Die orthognathe Chirurgie ist eine allgemein akzeptierte Behandlungsmethode zur Behandlung von dentofazialen Deformitäten. Obwohl in vielen Fällen zufriedenstellende, wenn nicht hervorragende, ästhetische und funktionelle Ergebnisse mit orthognathen Operationen erzielt werden können, ist dies nicht ohne Risiken; und eine der am weitesten verbreiteten und langfristig auftretenden Komplikationen ist eine neurosensorische Störung entweder im Nervus alveolaris inferior oder im Nervus infraorbitalis, je nachdem, welcher Kiefer die Osteotomie erhält. Ein systematischer Review von Jędrzejewski et al. berichteten im Jahr 2015, dass Hirnnervenverletzungen/Empfindlichkeitsveränderungen die häufigste Komplikation nach einer orthognathen Operation sind und in 50 % der Fälle auftreten, und fast alle Patienten berichten über eine veränderte Empfindung in der unmittelbaren postoperativen Phase. Obwohl dies mit der Zeit abnehmen wird, zeigen Henzelka et al. haben ein Jahr nach der Operation über eine 3%ige Inzidenz von Parästhesien im N. alveolaris inferior berichtet, und Thygesen et al. berichteten 1 Jahr nach der Operation je nach Messstelle bei 7 bis 60 % der Patienten über sensorische Veränderungen im N. infraorbitalis. In Hongkong wurde eine 10-jährige retrospektive Studie mit 581 Patienten von Lee et al. berichteten 2013 über eine Rate von 5,9 % neurosensorischer Störungen 1 Jahr nach einer orthognathen Operation. Von diesen Fällen betraf die Mehrheit den N. alveolaris inferior, und die Kombination von Ramus-Osteotomien zusammen mit anterioren Unterkiefer-Osteotomien erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften neurosensorischen Störung signifikant.

Biosynthese von Melatonin:

Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein Neurohormon, das von der Zirbeldrüse im Gehirn in einem zirkadianen Rhythmus endogen produziert und ausgeschüttet wird, wobei die Plasmakonzentration nachts am höchsten und tagsüber am niedrigsten ist. Seine normale physiologische Rolle beim Menschen besteht darin, den Tagesrhythmus, den Schlaf, die Stimmung, das Immunsystem, die Fortpflanzung, die Darmmotilität und den Stoffwechsel zu regulieren. Orales exogenes Melatonin wurde bei der Behandlung von Jetlag und anderen Schlafstörungen eingesetzt. Kürzlich haben Tier- und Humanstudien gezeigt, dass Melatonin die Toleranz gegenüber Tourniquet-Schmerzen bei Patienten verbessert, die eine Handoperation unter Regionalanästhesie erhalten, die Dyspnoe bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung verbessert und eine neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung nach Nervenverletzungen hat.

Pharmakologie von Melatonin:

i) Bioverfügbarkeit: Die Resorption und Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme von Melatonin ist sehr unterschiedlich. Die Resorption von Melatonin kann bei jüngeren Patienten vollständig sein und bei älteren Patienten auf etwa 50 % abnehmen. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund von Schwankungen im First-Pass-Metabolismus normalerweise etwa 15 %. Der Spitzenwert wird normalerweise 60 - 150 Minuten nach der oralen Einnahme beobachtet. Bei topischer Anwendung auf der Haut wurde festgestellt, dass die topische Anwendung von 0,01 % Melatonin-Creme den Serumspiegel von Melatonin von einem Mittelwert von 4,9 pg/ml vor der Anwendung auf 5,1 pg/ml 1 Stunde nach der Anwendung auf 8,1 pg erhöht /ml 8 Stunden nach dem Auftragen und auf 9,0 pg/ml 24 Stunden nach dem Auftragen.

ii) Verteilung: Melatonin ist hochgradig fettlöslich mit einer Proteinbindungskapazität von etwa 60 %. In vitro wurde gezeigt, dass Melatonin hauptsächlich an Albumin, Alpha1-Säure-Glykoprotein und High-Density-Lipoprotein bindet. Aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit hat Melatonin die Fähigkeit, die meisten Membranbarrieren zu überwinden, einschließlich der Blut-Hirn-Schranke und der Plazenta, und kann nach oraler Verabreichung in Speichel, Serum und Urin gefunden werden. Melatoninrezeptoren sind in vielen Geweben im ganzen Körper zu finden.

iii) Biotransformation und Ausscheidung: Melatonin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP1A2) in der Leber zu 6-Hydroxymelatonin mit einer geringen Menge zu den Serotonin-Metaboliten cyclisches 3-Hydroxymelatonin und Indolinon-Tautomer von 2-Hydroxymelatonin hydroxyliert. Diese werden weiter mit ihren Sulfat- und Glucuronid-Konjuaten konjugiert und im Urin ausgeschieden.

Verwendung von Melatonin:

Abgesehen von der Regulierung des Schlafes und des Tagesrhythmus hat sich exogenes Melatonin kürzlich in Tierstudien und randomisierten kontrollierten Studien am Menschen als vorteilhaft in vielen anderen Bereichen der Medizin und Chirurgie erwiesen, hauptsächlich aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaften, die Entzündungsmediatoren reduzieren.

Eine randomisierte kontrollierte Studie von Mowafi und Ismail aus dem Jahr 2008 hat gezeigt, dass bei Patienten, die eine Handoperation mit Tourniquet unter Regionalanästhesie benötigten, eine Prämedikation mit 10 mg oralem Melatonin 90 Minuten vor der Operation den verbalen Schmerz-Score für Tourniquet-Schmerzen im Vergleich signifikant reduzieren kann zur Placebogruppe. Die Zeit bis zur ersten Dosis der postoperativen Analgetikaanforderung war in der Melatonin-Gruppe signifikant länger und die Menge des postoperativen Analgetikaverbrauchs in der Melatonin-Gruppe war ebenfalls signifikant geringer. In der Studie wurde kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen der Melatonin- und der Placebo-Gruppe berichtet.

Tierstudien haben neuroregenerative und neuroprotektive Wirkungen von Melatonin gezeigt. In einer kontrollierten Studie an Ratten haben Atik et al. haben gezeigt, dass Melatonin bei der Förderung der Nervenregeneration in hohen Dosen vorteilhaft ist. In dieser Studie wurden die tibialen und peronealen Äste des Ischiasnervs präpariert und anschließend mit einer Prolene-Naht versehen. Nach dem Trauma wurden 10 mg/kg Melatonin 21 Tage lang intraperitoneal injiziert. Histologisch zeigten Ratten, die Melatonin erhielten, weniger endoneurales Kollagen mit besser organisiertem Kollagen entlang der Reparaturlinie des Nervs. Es gab auch weniger demyelinisierte Axone. 12 Wochen nach dem Trauma zeigte die Gehweganalyse eine signifikant bessere Funktion in der Melatonin-Gruppe, gemessen mit dem Ischiasfunktionsindex (SFI). Elektrophysiologische Befunde zeigten, dass die Latenz 12 Wochen nach dem Trauma in der Melatonin-Gruppe signifikant geringer war, während die Amplitude des Aktionspotentials und die Nervenleitungsgeschwindigkeit in der Melatonin-Gruppe signifikant höher waren als in der Kontrollgruppe. In dieser Studie wurde der Schluss gezogen, dass hohe Dosen von Melatonin eine signifikante positive Wirkung auf die Nervenerholung haben, gemessen funktionell, histopathologisch und elektrophysiologisch.

In einer anderen kontrollierten Studie an Ratten zeigten Kaya et al. haben positive Wirkungen von Melatonin auf Schnitt- und Quetschverletzungen des Ischiasnervs gezeigt. In dieser Studie wurde Melatonin intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag für 6 Wochen nach dem Trauma verabreicht. In Bezug auf die SFI-Werte beschleunigte die Melatonin-Behandlung den Erholungsprozess und erreichte in der 3. Woche einen SFI-Wert von -50, im Vergleich zur Placebogruppe, die diesen SFI-Wert erst in der 6. Woche erreichte. Histologisch zeigten mit Melatonin behandelte Ratten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine bessere strukturelle Erhaltung der Myelinscheiden. Biochemisch wurden die vorteilhaften Wirkungen von Melatonin weiter bestätigt, indem eine geringere Lipidperoxidation und höhere Superoxiddismutase-, Katalase- und Glutathionperoxidase-Aktivitäten in Ischiasnervenproben im Vergleich zur Kontrollgruppe gezeigt wurden.

Ähnliche vorteilhafte Wirkungen wurden von Zencirci et al. in ihrer Studie über Melatonin bei Verletzungen peripherer Nervenquetschung bei Ratten. In ihrer Studie wurden Ratten in die Kontrollgruppe oder in die Behandlungsgruppe eingeteilt, die sich weiter in eine Gruppe aufteilte, die 5 mg/kg Melatonin intraperitoneal für 21 Tage nach dem Trauma erhielt, und eine andere Gruppe, die 20 mg/kg für den gleichen Zeitraum erhielt. Wiederum zeigten sie einen Anstieg der SFI-Werte in den mit Melatonin behandelten verletzten Ischiasnerven im Vergleich zur Kontrollgruppe. Elektrophysiologische Messungen zeigten wiederum, dass die Melatonin-Behandlung die Latenzwerte senkte und die Leitungsgeschwindigkeiten erhöhte. Es wurde jedoch nicht erwähnt, ob signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe beobachtet wurden, die 5 mg/kg Melatonin und 20 mg/kg Melatonin erhielt.

Fujimotoet al. konnten auch eine starke Schutzwirkung von Melatonin bei Rückenmarksverletzungen zeigen. In dieser Studie wurde Ratten eine experimentelle, durch Ischämie induzierte Rückenmarksverletzung zugefügt. Anschließend wurden die Ratten entweder in die Kontrollgruppe gegeben oder erhielten 2,5 mg/kg Melatonin, das 5 Minuten, dann 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Verletzung intraperitoneal injiziert wurde. Es wurde festgestellt, dass Melatonin das Auftreten von Neutrophilen-induzierter Lipidperoxidation reduziert. Melatonin reduzierte auch den Thiobarbitursäure-reaktiven Substanzgehalt und die Myeloperoxidase-Aktivität, die für motorische Defizite verantwortlich waren. Histologisch zeigten die Befunde der Melatonin-Gruppe weniger Hohlraumbildung als die Kontrollgruppe.