Efectos de la melatonina oral en la recuperación neurosensorial después de osteotomías faciales

Antecedentes:

La cirugía ortognática es una modalidad de tratamiento comúnmente aceptada para el manejo de las deformidades dentofaciales. Aunque en muchos casos se pueden obtener resultados estéticos y funcionales satisfactorios, si no excelentes, con cirugías ortognáticas, esto no está exento de riesgos; y una de las complicaciones más prevalentes ya largo plazo encontradas es la alteración neurosensorial, ya sea en el nervio alveolar inferior o en el nervio infraorbitario, dependiendo de la mandíbula que reciba la osteotomía. Una revisión sistemática de Jędrzejewski et al. en 2015 informaron que la lesión/alteración de la sensibilidad de los nervios craneales es la complicación más común después de la cirugía ortognática y se observa en el 50% de los casos, y casi todos los pacientes reportarán alteración de la sensibilidad en el postoperatorio inmediato. Aunque esto disminuirá con el tiempo, Henzelka et al. han comunicado una incidencia del 3% de parestesias en el nervio alveolar inferior al año de la cirugía, y Thygesen et al. reportaron cambios sensoriales en el nervio infraorbitario en 7 a 60% de los pacientes dependiendo del sitio de medición 1 año después de la cirugía. En Hong Kong, un estudio retrospectivo de 10 años de 581 pacientes realizado por Lee et al. en 2013 informaron una tasa del 5,9 % de trastornos neurosensoriales 1 año después de la cirugía ortognática. De estos casos, la mayoría afectó al nervio alveolar inferior, y la combinación de osteotomías de rama junto con osteotomías mandibulares anteriores aumentó significativamente las posibilidades de alteración neurosensorial permanente.

Biosíntesis de la melatonina:

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una neurohormona que es producida y secretada endógenamente por la glándula pineal en el cerebro en un ritmo circadiano, con una concentración plasmática más alta durante la noche y más baja durante el día. Sus funciones fisiológicas normales en los seres humanos son regular el ritmo diurno, el sueño, el estado de ánimo, la inmunidad, la reproducción, la motilidad intestinal y el metabolismo. La melatonina exógena oral se ha utilizado en el tratamiento del desfase horario y otros trastornos del sueño. Recientemente, estudios en animales y humanos han demostrado que la melatonina mejora la tolerancia al dolor del torniquete en pacientes sometidos a cirugía de mano realizada bajo anestesia regional, mejora la disnea en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y tiene un efecto neuroprotector y neuroregenerador después de lesiones nerviosas.

Farmacología de la melatonina:

i) Biodisponibilidad: La absorción y biodisponibilidad después de la ingesta oral de melatonina varía mucho. La absorción de melatonina puede oscilar entre completa en pacientes más jóvenes y disminuir hasta aproximadamente un 50 % en los ancianos. La biodisponibilidad suele ser de aproximadamente el 15% debido a variaciones en el metabolismo de primer paso. El valor máximo generalmente se observa 60 - 150 minutos después del consumo oral. Cuando se aplica tópicamente sobre la piel, se ha descubierto que la aplicación tópica de crema de melatonina al 0,01 % aumenta los niveles séricos de melatonina de una media de 4,9 pg/ml antes de la aplicación a 5,1 pg/ml 1 hora después de la aplicación a 8,1 pg /ml 8 horas después de la aplicación y hasta 9,0 pg/ml 24 horas después de la aplicación.

ii) Distribución: La melatonina es altamente soluble en lípidos con una capacidad de unión a proteínas de aproximadamente el 60%. In vitro, se ha demostrado que la melatonina se une principalmente a la albúmina, la glicoproteína ácida alfa1 y la lipoproteína de alta densidad. Debido a su alta liposolubilidad, la melatonina tiene la capacidad de atravesar la mayoría de las barreras de membrana, incluida la barrera hematoencefálica y la placenta, y se puede encontrar en la saliva, el suero y la orina después de la administración oral. Los receptores de melatonina se pueden encontrar en muchos tejidos en todo el cuerpo.

iii) Biotransformación y excreción: la melatonina es hidroxilada principalmente por el citocromo P450 (CYP1A2) en el hígado en 6-hidroximelatonina con una pequeña cantidad en los metabolitos de serotonina 3-hidroximelatonina cíclica y el tautómero de indolinona de 2-hidroximelatonina. Estos se conjugan además con sus conjugados de sulfato y glucurónido y se excretan en la orina.

Usos de la melatonina:

Además de regular el sueño y el ritmo diurno, recientemente se ha demostrado en estudios con animales y ensayos controlados aleatorios en humanos que la melatonina exógena es beneficiosa en muchas otras áreas de la medicina y la cirugía, principalmente debido a sus propiedades antioxidantes que reducen los mediadores inflamatorios.

Un ensayo controlado aleatorizado realizado por Mowafi e Ismail en 2008 demostró que en pacientes que requirieron cirugía de mano con el uso de torniquete bajo anestesia regional, la premedicación con 10 mg de melatonina oral 90 minutos antes de la cirugía puede reducir significativamente la puntuación de dolor verbal para el dolor de torniquete en comparación al grupo placebo. El tiempo hasta la primera dosis de solicitud de analgésicos posoperatorios fue significativamente mayor en el grupo de melatonina y la cantidad de consumo de analgésicos posoperatorios en el grupo de melatonina también fue significativamente menor. En el estudio no se informaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos entre los grupos de melatonina y placebo.

Estudios en animales han demostrado efectos neuroregenerativos y neuroprotectores de la melatonina. En un estudio controlado en ratas, Atik et al. han demostrado que la melatonina es beneficiosa para promover la recuperación nerviosa en dosis altas. En este estudio, las ramas tibial y peronea del nervio ciático fueron disecadas y posteriormente coaptadas con sutura de prolene. Después del trauma, se inyectaron 10 mg/kg de melatonina por vía intraperitoneal durante 21 días. Histológicamente, las ratas que recibieron melatonina exhibieron menos colágeno endoneural con colágeno mejor organizado a lo largo de la línea de reparación del nervio. También había menos axones desmielinizados. A las 12 semanas posteriores al trauma, el análisis de la trayectoria de la marcha mostró una función significativamente mejor en el grupo de melatonina cuando se midió con el índice de función ciática (SFI). Los hallazgos electrofisiológicos mostraron que a las 12 semanas posteriores al trauma, la latencia fue significativamente menor en el grupo de melatonina, mientras que la amplitud del potencial de acción y la velocidad de conducción nerviosa fueron significativamente mayores en el grupo de melatonina en comparación con el grupo de control. En este estudio se concluyó que las altas dosis de melatonina tienen un efecto beneficioso significativo sobre la recuperación nerviosa medida funcional, histopatológica y electrofisiológicamente.

En otro estudio controlado en ratas, Kaya et al. han demostrado los efectos beneficiosos de la melatonina en el nervio ciático lesionado por corte y aplastamiento. En este estudio se administró melatonina por vía intraperitoneal a una dosis de 50 mg/kg/día durante 6 semanas postraumáticas. En términos de valores de SFI, el tratamiento con melatonina aceleró el proceso de recuperación para alcanzar un nivel de SFI de -50 en la tercera semana, en comparación con el grupo de placebo, que solo alcanzó este nivel de SFI en la sexta semana. Histológicamente, las ratas tratadas con melatonina mostraron una mejor conservación estructural de las vainas de mielina en comparación con el grupo de control. Bioquímicamente, los efectos beneficiosos de la melatonina se confirmaron aún más al mostrar una menor peroxidación de lípidos y una mayor actividad de superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa en muestras de nervio ciático en comparación con el grupo de control.

Efectos beneficiosos similares fueron informados por Zencirci et al. en su estudio de la melatonina en lesiones por aplastamiento de nervios periféricos en ratas. En su estudio, las ratas se asignaron al grupo de control o al grupo de tratamiento, que luego se dividió en un grupo que recibió 5 mg/kg de melatonina intraperitoneal durante 21 días después del trauma y otro grupo que recibió 20 mg/kg durante el mismo período de tiempo. Nuevamente, han mostrado un aumento en los valores de SFI en los nervios ciáticos lesionados tratados con melatonina en comparación con el grupo de control. Las mediciones electrofisiológicas nuevamente mostraron que el tratamiento con melatonina disminuyó los valores de latencia y aumentó las velocidades de conducción. Sin embargo, no se mencionó si se observaron diferencias significativas entre el grupo que recibió 5 mg/kg de melatonina y 20 mg/kg de melatonina.

Fujimoto et al. también pudieron mostrar un potente efecto protector de la melatonina sobre las lesiones de la médula espinal. En este estudio, se infligió en ratas una lesión experimental de la médula espinal inducida por isquemia. Posteriormente, las ratas se colocaron en el grupo controlado o recibieron 2,5 mg/kg de melatonina inyectada por vía intraperitoneal a los 5 minutos, luego 1, 2, 3 y 4 horas después de la lesión. Se encontró que la melatonina redujo la aparición de peroxidación lipídica inducida por neutrófilos. La melatonina también redujo el contenido de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico y la actividad mieloperoxidasa, que eran responsables de los déficits motores. Histológicamente, los hallazgos del grupo de melatonina mostraron menos formación de cavidades que el grupo de control.