Effekter av oralt melatonin på nevrosensorisk utvinning etter ansikts osteotomi

Bakgrunn:

Ortognatisk kirurgi er en allment akseptert behandlingsmodalitet for behandling av dentofaciale deformiteter. Selv om det i mange tilfeller kan oppnås tilfredsstillende, om ikke utmerket, estetiske og funksjonelle resultater med ortognatiske operasjoner, er dette ikke uten risiko; og en av de mest utbredte og langsiktige komplikasjonene som oppstår er nevrosensorisk forstyrrelse enten i den nedre alveolære nerven eller den infraorbitale nerven avhengig av kjeven som mottar osteotomien. En systematisk gjennomgang av Jędrzejewski et al. i 2015 rapporterte kranienerveskade/sensitivitetsendring til å være den vanligste komplikasjonen etter ortognatisk kirurgi og ses i 50 % av tilfellene, og nesten alle pasienter vil rapportere endret følelse i den umiddelbare postoperative perioden. Selv om dette vil avta over tid, viser Henzelka et al. har rapportert 3 % forekomst av parestesi i inferior alveolar nerve 1 år etter operasjonen, og Thygesen et al. rapporterte sensoriske endringer i infraorbitalnerven hos 7 til 60 % av pasientene avhengig av målested 1 år etter operasjonen. I Hong Kong, en 10-årig retrospektiv studie av 581 pasienter av Lee et al. i 2013 rapporterte en andel på 5,9 % av nevrosensoriske forstyrrelser 1 år etter ortognatisk kirurgi. Av disse tilfellene påvirket flertallet den nedre alveolarnerven, og kombinasjonen av ramus-osteotomier sammen med fremre mandibularosteotomier økte sjansene for permanent nevrosensorisk forstyrrelse betydelig.

Biosyntese av melatonin:

Melatonin (N-acetyl-5-metoksytryptamin) er et nevrohormon som produseres endogent og skilles ut av pinealkjertelen i hjernen i en døgnrytme, med en plasmakonsentrasjon høyest om natten og lavest om dagen. Dens normale fysiologiske roller hos mennesker er å regulere døgnrytme, søvn, humør, immunitet, reproduksjon, tarmmotilitet og metabolisme. Oralt eksogent melatonin har blitt brukt i behandlingen av jetlag og andre søvnforstyrrelser. Nylig har dyre- og menneskestudier vist at melatonin forbedrer toleransen mot tourniquet-smerter hos pasienter som får håndkirurgi utført under regional anestesi, for å forbedre dyspné hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom, og å ha en nevrobeskyttende og nevrogenerativ effekt etter nerveskader.

Farmakologi av melatonin:

i) Biotilgjengelighet: Absorpsjonen og biotilgjengeligheten etter oralt inntak av Melatonin varierer sterkt. Absorpsjon av Melatonin kan variere fra fullstendig hos yngre pasienter og reduseres til omtrent 50 % hos eldre. Biotilgjengeligheten er vanligvis ca. 15 % på grunn av variasjoner i first-pass metabolisme. Toppverdi observeres vanligvis 60-150 minutter etter oralt inntak. Når det påføres lokalt på huden, har det vist seg at topisk påføring av 0,01 % melatoninkrem vil øke serumnivået av melatonin fra gjennomsnittlig 4,9 pg/ml før påføring til 5,1 pg/ml 1 time etter påføring til 8,1 pg. /ml 8 timer etter påføring, og til 9,0pg/ml 24 timer etter påføring.

ii) Distribusjon: Melatonin er svært lipidløselig med en proteinbindingskapasitet på ca. 60 %. In vitro har det vist seg at Melatonin hovedsakelig binder seg til albumin, alfa1-syreglykoprotein og lipoprotein med høy tetthet. På grunn av sin høye lipidløselighet har Melatonin evnen til å krysse de fleste membranbarrierer, inkludert blod-hjerne-barrieren og placenta, og kan finnes i spytt, serum og urin etter oral administrering. Melatoninreseptorer kan finnes i mange vev i hele kroppen.

iii) Biotransformasjon og utskillelse: Melatonin hydroksyleres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP1A2) i leveren til 6-hydroksymelatonin med en liten mengde til serotoninmetabolittene syklisk 3-hydroksymelatonin og indolinon-tautomer av 2-hydroksymelatonin. Disse konjugeres videre til deres sulfat- og glukuronidkonjuater og skilles ut i urinen.

Bruk av melatonin:

Bortsett fra den regulerende søvnen og døgnrytmen, har eksogent melatonin nylig blitt bevist i dyrestudier og randomiserte kontrollerte studier på mennesker for å være gunstig i mange andre områder av medisin og kirurgi, hovedsakelig antatt å skyldes dets antioksidative egenskaper som reduserer inflammatoriske mediatorer.

En randomisert kontrollert studie av Mowafi og Ismail i 2008 har vist at hos pasienter som trengte håndkirurgi med bruk av tourniquet under regional anestesi, kan premedisinering med 10 mg oral Melatonin 90 minutter før operasjonen redusere verbal smertescore for tourniquet smerte signifikant sammenlignet med til placebogruppen. Tiden til den første dosen av postoperativ smertestillende forespørsel var signifikant lengre i Melatonin-gruppen, og mengden postoperativ smertestillende forbruk i Melatonin-gruppen var også betydelig lavere. Ingen signifikant forskjell i forekomsten av bivirkninger mellom melatonin- og placebogruppene ble rapportert i studien.

Dyrestudier har vist nevrogenerative og nevrobeskyttende effekter av Melatonin. I en kontrollert studie på rotter har Atik et al. har vist at Melatonin er gunstig for å fremme nervegjenoppretting ved høye doser. I denne studien ble tibiale og peroneale grener av isjiasnerven dissekert og deretter belagt med prolensutur. Posttraume, 10 mg/kg Melatonin ble injisert intraperitonealt i 21 dager. Histologisk viste rotter som fikk Melatonin mindre endoneuralt kollagen med bedre organisert kollagen langs reparasjonslinjen til nerven. Det var også færre demyeliniserte aksoner. Etter 12 uker etter traumer viste gangsporanalyse signifikant bedre funksjon i Melatonin-gruppen målt med isjiasfunksjonsindeksen (SFI). Elektrofysiologiske funn viste at 12 uker etter traumer var latensen signifikant mindre i Melatonin-gruppen, mens aksjonspotensial-amplitude og nerveledningshastighet var signifikant høyere i Melatonin-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen. Det ble i denne studien konkludert med at høye doser av Melatonin har en betydelig gunstig effekt på nervegjenoppretting målt funksjonelt, histopatologisk og elektrofysiologisk.

I en annen kontrollert studie på rotter viste Kaya et al. har vist gunstige effekter av Melatonin på kutt og knusing av skadet isjiasnerve. I denne studien ble Melatonin administrert intraperitonealt i en dose på 50 mg/kg/dag i 6 uker posttraume. Når det gjelder SFI-verdier, akselererte behandling med melatonin restitusjonsprosessen til å nå -50 SFI-nivå innen den 3. uken, sammenlignet med placebogruppen, som først nådde dette SFI-nivået innen den 6. uken. Histologisk viste rotter behandlet med Melatonin bedre strukturell bevaring av myelinskjedene sammenlignet med kontrollgruppen. Biokjemisk ble de gunstige effektene av Melatonin ytterligere bekreftet ved å vise lavere lipidperoksidasjon og høyere superoksiddismutase-, katalase- og glutationperoksidaseaktiviteter i isjiasnerveprøver sammenlignet med kontrollgruppen.

Lignende gunstige effekter ble rapportert av Zencirci et al. i deres studie av Melatonin i perifer nerveknusningsskade hos rotter. I deres studie ble rotter allokert inn i kontrollgruppen eller i behandlingsgruppen, som videre delte seg inn i en gruppe som fikk 5 mg/kg intraperitonealt melatonin i 21 dager etter traume, og en annen gruppe som fikk 20 mg/kg i samme tidsperiode. Igjen har de vist en økning i SFI-verdier i de skadde isjiasnervene behandlet med Melatonin sammenlignet med kontrollgruppen. Elektrofysiologiske målinger viste igjen at melatoninbehandling reduserte latensverdiene og økte ledningshastighetene. Det ble imidlertid ikke nevnt om det ble observert signifikante forskjeller mellom gruppen som fikk 5mg/kg Melatonin og 20mg/kg Melatonin.

Fujimoto et al. var også i stand til å vise en potent beskyttende effekt av Melatonin på ryggmargsskade. I denne studien ble eksperimentell iskemisk-indusert ryggmargsskade påført rotter. Deretter ble rottene enten plassert i den kontrollerte gruppen eller mottok 2,5 mg/kg melatonin injisert intraperitonealt 5 minutter, deretter 1, 2, 3 og 4 timer etter skade. Det ble funnet at Melatonin reduserte forekomsten av nøytrofilindusert lipidperoksidasjon. Melatonin reduserte også innholdet av tiobarbitursyrereaktive stoffer og myeloperoksidaseaktivitet, som var ansvarlig for motoriske underskudd. Histologisk viste funn fra Melatonin-gruppen mindre hulromsdannelse enn kontrollgruppen.