Effetti della melatonina orale sul recupero neurosensoriale a seguito di osteotomie facciali

Sfondo:

La chirurgia ortognatica è una modalità di trattamento comunemente accettata per la gestione delle deformità dentofacciali. Sebbene in molti casi si possano ottenere risultati estetici e funzionali soddisfacenti, se non ottimi, con gli interventi di chirurgia ortognatica, ciò non è privo di rischi; e una delle complicanze più prevalenti ea lungo termine incontrate è il disturbo neurosensoriale nel nervo alveolare inferiore o nel nervo infraorbitario a seconda della mascella che riceve l'osteotomia. Una revisione sistematica di Jędrzejewski et al. nel 2015 ha riferito che la lesione del nervo cranico/l'alterazione della sensibilità è la complicanza più comune dopo la chirurgia ortognatica ed è osservata nel 50% dei casi, e quasi tutti i pazienti riferiranno sensazioni alterate nell'immediato periodo post-operatorio. Anche se questo diminuirà nel tempo, Henzelka et al. hanno riportato un'incidenza del 3% di parestesia nel nervo alveolare inferiore 1 anno dopo l'intervento e Thygesen et al. riportato cambiamenti sensoriali nel nervo infraorbitario nel 7-60% dei pazienti a seconda del sito di misurazione 1 anno dopo l'intervento. A Hong Kong, uno studio retrospettivo di 10 anni su 581 pazienti condotto da Lee et al. nel 2013 ha riportato un tasso del 5,9% di disturbi neurosensoriali a 1 anno dalla chirurgia post-ortognatica. Di questi casi, la maggior parte ha colpito il nervo alveolare inferiore e la combinazione di osteotomie del ramo insieme a osteotomie mandibolari anteriori ha aumentato significativamente le possibilità di disturbi neurosensoriali permanenti.

Biosintesi della Melatonina:

La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è un neuroormone prodotto endogeno e secreto dalla ghiandola pineale nel cervello secondo un ritmo circadiano, con una concentrazione plasmatica massima durante la notte e minima durante il giorno. I suoi normali ruoli fisiologici nell'uomo sono di regolare il ritmo diurno, il sonno, l'umore, l'immunità, la riproduzione, la motilità intestinale e il metabolismo. La melatonina esogena orale è stata utilizzata nella gestione del jet lag e di altri disturbi del sonno. Recentemente, studi sugli animali e sull'uomo hanno dimostrato che la melatonina migliora la tolleranza al dolore da laccio emostatico nei pazienti sottoposti a chirurgia della mano eseguita in anestesia regionale, migliora la dispnea nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva e ha un effetto neuroprotettivo e neurorigenerativo dopo lesioni nervose.

Farmacologia della melatonina:

i) Biodisponibilità: l'assorbimento e la biodisponibilità dopo l'assunzione orale di melatonina variano notevolmente. L'assorbimento della melatonina può variare da completo nei pazienti più giovani e diminuire a circa il 50% negli anziani. La biodisponibilità è solitamente di circa il 15% a causa delle variazioni del metabolismo di primo passaggio. Il valore di picco si osserva solitamente 60 - 150 minuti dopo il consumo orale. Se applicato localmente sulla pelle, è stato riscontrato che l'applicazione topica di crema di melatonina allo 0,01% aumenta i livelli sierici di melatonina da una media di 4,9 pg/mL prima dell'applicazione a 5,1 pg/mL 1 ora dopo l'applicazione a 8,1 pg /mL 8 ore dopo l'applicazione e fino a 9,0 pg/mL 24 ore dopo l'applicazione.

ii) Distribuzione: la melatonina è altamente liposolubile con una capacità di legame proteico di circa il 60%. In vitro, è stato dimostrato che la melatonina si lega principalmente all'albumina, alla glicoproteina acida alfa1 e alla lipoproteina ad alta densità. Grazie alla sua elevata liposolubilità, la melatonina ha la capacità di attraversare la maggior parte delle barriere di membrana, compresa la barriera emato-encefalica e la placenta e può essere trovata nella saliva, nel siero e nelle urine dopo somministrazione orale. I recettori della melatonina possono essere trovati in molti tessuti in tutto il corpo.

iii) Biotrasformazione ed escrezione: la melatonina è principalmente idrossilata dal citocromo P450 (CYP1A2) nel fegato in 6-idrossimelatonina con una piccola quantità nei metaboliti della serotonina 3-idrossimelatonina ciclica e tautomero dell'indolinone di 2-idrossimelatonina. Questi sono ulteriormente coniugati ai loro coniugati solfato e glucuronide ed escreti nelle urine.

Usi della melatonina:

A parte la regolazione del sonno e del ritmo diurno, la melatonina esogena è stata recentemente dimostrata in studi sugli animali e studi randomizzati controllati sull'uomo per essere benefica in molte altre aree della medicina e della chirurgia, principalmente ipotizzata per le sue proprietà antiossidanti che riducono i mediatori dell'infiammazione.

Uno studio controllato randomizzato condotto da Mowafi e Ismail nel 2008 ha dimostrato che nei pazienti che hanno richiesto un intervento chirurgico alla mano con l'uso del laccio emostatico in anestesia regionale, la premedicazione con 10 mg di melatonina orale 90 minuti prima dell'intervento può ridurre significativamente il punteggio del dolore verbale per il dolore del laccio emostatico rispetto al gruppo placebo. Il tempo alla prima dose di richiesta di analgesico postoperatorio è stato significativamente più lungo nel gruppo Melatonina e anche la quantità di consumo di analgesico postoperatorio nel gruppo Melatonina è stata significativamente inferiore. Nello studio non è stata segnalata alcuna differenza significativa nell'incidenza di effetti avversi tra i gruppi melatonina e placebo.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti neurorigenerativi e neuroprotettivi della melatonina. In uno studio controllato sui ratti, Atik et al. hanno dimostrato che la melatonina è utile nel promuovere il recupero dei nervi a dosi elevate. In questo studio, i rami tibiale e peroneo del nervo sciatico sono stati sezionati e successivamente rivestiti con sutura in prolene. Post-trauma, 10 mg/kg di melatonina sono stati iniettati per via intraperitoneale per 21 giorni. Istologicamente, i ratti che hanno ricevuto la melatonina hanno mostrato meno collagene endoneurale con una migliore organizzazione del collagene lungo la linea di riparazione del nervo. C'erano anche meno assoni demielinizzati. Entro 12 settimane dopo il trauma, l'analisi del percorso di deambulazione ha mostrato una funzione significativamente migliore nel gruppo Melatonina quando misurata con l'indice di funzione sciatico (SFI). I risultati elettrofisiologici hanno mostrato che entro 12 settimane post-trauma, la latenza era significativamente inferiore nel gruppo Melatonina, mentre l'ampiezza del potenziale d'azione e la velocità di conduzione nervosa erano significativamente più elevate nel gruppo Melatonina rispetto al gruppo di controllo. In questo studio si è concluso che alte dosi di melatonina hanno un significativo effetto benefico sul recupero dei nervi misurato funzionalmente, istopatologicamente ed elettrofisiologicamente.

In un altro studio controllato sui ratti, Kaya et al. hanno dimostrato gli effetti benefici della melatonina sul nervo sciatico danneggiato da taglio e schiacciamento. In questo studio la melatonina è stata somministrata per via intraperitoneale alla dose di 50 mg/kg/giorno per 6 settimane dopo il trauma. In termini di valori di SFI, il trattamento con melatonina ha accelerato il processo di recupero fino a raggiungere il livello di -50 SFI entro la 3a settimana, rispetto al gruppo placebo, che ha raggiunto questo livello di SFI solo entro la 6a settimana. Istologicamente, i ratti trattati con Melatonina hanno mostrato una migliore conservazione strutturale delle guaine mieliniche rispetto al gruppo di controllo. Dal punto di vista biochimico, gli effetti benefici della melatonina sono stati ulteriormente confermati mostrando una minore perossidazione lipidica e una maggiore attività di superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi nei campioni di nervo sciatico rispetto al gruppo di controllo.

Simili effetti benefici sono stati riportati da Zencirci et al. nel loro studio sulla melatonina nelle lesioni da schiacciamento dei nervi periferici nei ratti. Nel loro studio, i ratti sono stati assegnati al gruppo di controllo o al gruppo di trattamento, che si è ulteriormente suddiviso in un gruppo che ha ricevuto 5 mg/kg di melatonina intraperitoneale per 21 giorni dopo il trauma e un altro gruppo che ha ricevuto 20 mg/kg per lo stesso periodo di tempo. Ancora una volta, hanno mostrato un aumento dei valori di SFI nei nervi sciatici danneggiati trattati con melatonina rispetto al gruppo di controllo. Le misurazioni elettrofisiologiche hanno mostrato ancora una volta che il trattamento con melatonina riduceva i valori di latenza e aumentava le velocità di conduzione. Tuttavia, non è stato menzionato se sono state osservate differenze significative tra il gruppo che riceveva 5 mg/kg di melatonina e 20 mg/kg di melatonina.

Fujimoto et al. sono stati anche in grado di mostrare un potente effetto protettivo della melatonina sulla lesione del midollo spinale. In questo studio, nei ratti è stata inflitta una lesione sperimentale del midollo spinale indotta da ischemia. Successivamente, i ratti sono stati collocati nel gruppo controllato o hanno ricevuto 2,5 mg/kg di melatonina iniettata per via intraperitoneale a 5 minuti, quindi 1, 2, 3 e 4 ore dopo la lesione. È stato riscontrato che la melatonina ha ridotto l'insorgenza della perossidazione lipidica indotta dai neutrofili. La melatonina ha anche ridotto il contenuto di sostanza reattiva dell'acido tiobarbiturico e l'attività della mieloperossidasi, responsabili dei deficit motori. Istologicamente, i risultati del gruppo Melatonin hanno mostrato una minore formazione di cavità rispetto al gruppo di controllo.