Effecten van orale melatonine op neurosensorisch herstel na gezichtsosteotomieën

Achtergrond:

Orthognathische chirurgie is een algemeen aanvaarde behandelingsmodaliteit voor de behandeling van dentofaciale misvormingen. Hoewel in veel gevallen bevredigende, zo niet uitstekende, esthetische en functionele resultaten kunnen worden verkregen met orthognatische operaties, is dit niet zonder risico's; en een van de meest voorkomende en langdurige complicaties die men tegenkomt, is neurosensorische stoornis, hetzij in de inferieure alveolaire zenuw of de infraorbitale zenuw, afhankelijk van de kaak die de osteotomie ontvangt. Een systematische review door Jędrzejewski et al. in 2015 meldde hersenzenuwbeschadiging / gevoeligheidsverandering als de meest voorkomende complicatie na orthognathische chirurgie en wordt in 50% van de gevallen gezien, en bijna alle patiënten zullen een veranderd gevoel melden in de onmiddellijke postoperatieve periode. Hoewel dit in de loop van de tijd zal afnemen, stellen Henzelka et al. hebben een incidentie van 3% van paresthesie in de nervus alveolaris inferior gemeld 1 jaar na de operatie, en Thygesen et al. rapporteerde sensorische veranderingen in de infraorbitale zenuw bij 7 tot 60% van de patiënten, afhankelijk van de meetlocatie 1 jaar na de operatie. In Hong Kong, een 10 jaar durende retrospectieve studie van 581 patiënten door Lee et al. rapporteerde in 2013 een percentage van 5,9% van neurosensorische stoornissen 1 jaar na orthognatische chirurgie. Van deze gevallen had de meerderheid invloed op de nervus alveolaris inferior, en de combinatie van ramus-osteotomieën samen met anterieure mandibulaire osteotomieën verhoogde de kans op blijvende neurosensorische stoornissen aanzienlijk.

Biosynthese van melatonine:

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is een neurohormoon dat endogeen wordt geproduceerd en uitgescheiden door de pijnappelklier in de hersenen in een circadiaans ritme, met een plasmaconcentratie die 's nachts het hoogst en overdag het laagst is. De normale fysiologische rollen bij mensen zijn het reguleren van het dagelijkse ritme, de slaap, de stemming, de immuniteit, de voortplanting, de darmmotiliteit en het metabolisme. Orale exogene melatonine is gebruikt bij de behandeling van jetlag en andere slaapstoornissen. Onlangs hebben dier- en mensstudies aangetoond dat melatonine de tolerantie voor tourniquetpijn verbetert bij patiënten die een handoperatie onder regionale anesthesie ondergaan, dyspnoe verbetert bij patiënten met chronische obstructieve longziekte en een neuroprotectief en neuroregeneratief effect heeft na zenuwbeschadigingen.

Farmacologie van melatonine:

i) Biologische beschikbaarheid: De absorptie en biologische beschikbaarheid na orale inname van melatonine varieert sterk. De absorptie van melatonine kan variëren van volledig bij jongere patiënten en afnemend tot ongeveer 50% bij ouderen. De biologische beschikbaarheid is gewoonlijk ongeveer 15% als gevolg van variaties in het first-pass metabolisme. Piekwaarde wordt meestal waargenomen 60 - 150 minuten na orale consumptie. Wanneer plaatselijk op de huid aangebracht, is gebleken dat plaatselijke toepassing van 0,01% melatoninecrème de serumwaarden van melatonine verhoogt van een gemiddelde van 4,9 pg/ml pre-applicatie tot 5,1 pg/ml 1 uur na applicatie tot 8,1 pg /ml 8 uur na aanbrengen en tot 9,0 pg/ml 24 uur na aanbrengen.

ii) Distributie: Melatonine is zeer vetoplosbaar met een eiwitbindend vermogen van ongeveer 60%. In vitro is aangetoond dat melatonine zich voornamelijk bindt aan albumine, alfa1-zuur glycoproteïne en high-density lipoproteïne. Vanwege de hoge vetoplosbaarheid heeft melatonine het vermogen om de meeste membraanbarrières te passeren, inclusief de bloed-hersenbarrière en de placenta, en kan het na orale toediening worden aangetroffen in speeksel, serum en urine. Melatonine-receptoren zijn te vinden in veel weefsels door het hele lichaam.

iii) Biotransformatie en excretie: Melatonine wordt voornamelijk gehydroxyleerd door cytochroom P450 (CYP1A2) in de lever tot 6-hydroxymelatonine met een kleine hoeveelheid in de serotoninemetabolieten cyclisch 3-hydroxymelatonine en indolinon-tautomeer van 2-hydroxymelatonine. Deze worden verder geconjugeerd tot hun sulfaat- en glucuronideconjuaten en uitgescheiden in de urine.

Gebruik van melatonine:

Afgezien van het reguleren van de slaap en het dagritme, is onlangs in dierstudies en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij mensen bewezen dat exogene melatonine gunstig is op veel andere gebieden van geneeskunde en chirurgie, waarvan meestal wordt aangenomen dat het te wijten is aan de antioxidatieve eigenschappen die ontstekingsmediatoren verminderen.

Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie door Mowafi en Ismail in 2008 heeft aangetoond dat bij patiënten die handchirurgie moesten ondergaan met behulp van tourniquet onder regionale anesthesie, premedicatie met 10 mg orale melatonine 90 minuten voor de operatie de verbale pijnscore voor tourniquetpijn aanzienlijk kan verminderen in vergelijking met naar de placebogroep. De tijd tot de eerste dosis van het postoperatieve analgetische verzoek was significant langer in de melatoninegroep en de hoeveelheid postoperatief analgetisch verbruik in de melatoninegroep was ook significant lager. In het onderzoek werd geen significant verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de melatonine- en de placebogroep gemeld.

Dierstudies hebben neuroregeneratieve en neuroprotectieve effecten van melatonine aangetoond. In een gecontroleerd onderzoek bij ratten hebben Atik et al. hebben aangetoond dat melatonine gunstig is bij het bevorderen van zenuwherstel bij hoge doses. In deze studie werden de tibiale en peroneale takken van de heupzenuw ontleed en vervolgens gecoapt met prolene hechtdraad. Na het trauma werd 10 mg/kg melatonine gedurende 21 dagen intraperitoneaal geïnjecteerd. Histologisch vertoonden ratten die melatonine kregen minder endoneuraal collageen en beter georganiseerd collageen langs de herstellijn van de zenuw. Er waren ook minder gedemyeliniseerde axonen. Twaalf weken na het trauma toonde loopanalyse een significant betere functie in de melatoninegroep, gemeten met de sciatic function index (SFI). Elektrofysiologische bevindingen toonden aan dat 12 weken na het trauma de latentie significant minder was in de melatoninegroep, terwijl de actiepotentiaalamplitude en zenuwgeleidingssnelheid significant hoger waren in de melatoninegroep in vergelijking met de controlegroep. In deze studie werd geconcludeerd dat hoge doses melatonine een significant gunstig effect hebben op zenuwherstel, zoals functioneel, histopathologisch en elektrofysiologisch gemeten.

In een andere gecontroleerde studie bij ratten hebben Kaya et al. hebben gunstige effecten van melatonine op de doorgesneden en verpletterde gewonde heupzenuw aangetoond. In deze studie werd melatonine intraperitoneaal toegediend in een dosis van 50 mg/kg/dag gedurende 6 weken na het trauma. In termen van SFI-waarden versnelde de behandeling met melatonine het herstelproces tot -50 SFI-niveau tegen de 3e week, in vergelijking met de placebogroep, die dit SFI-niveau pas bereikte tegen de 6e week. Histologisch vertoonden ratten behandeld met melatonine een beter structureel behoud van de myeline-omhulsels in vergelijking met de controlegroep. Biochemisch werden de gunstige effecten van melatonine verder bevestigd door lagere lipideperoxidatie en hogere superoxide-dismutase-, catalase- en glutathionperoxidase-activiteiten te laten zien in heupzenuwmonsters in vergelijking met de controlegroep.

Vergelijkbare gunstige effecten werden gemeld door Zencirci et al. in hun studie van melatonine bij perifere zenuwbeschadiging bij ratten. In hun studie werden ratten ingedeeld in de controlegroep of in de behandelingsgroep, die verder werd verdeeld in een groep die 5 mg/kg intraperitoneale melatonine kreeg gedurende 21 dagen na het trauma, en een andere groep die 20 mg/kg kreeg gedurende dezelfde tijdsduur. Nogmaals, ze hebben een toename van SFI-waarden aangetoond in de gewonde heupzenuwen die met melatonine zijn behandeld in vergelijking met de controlegroep. Elektrofysiologische metingen toonden opnieuw aan dat behandeling met melatonine de latentiewaarden deed dalen en de geleidingssnelheden verhoogde. Er werd echter niet vermeld of er significante verschillen werden waargenomen tussen de groep die 5 mg/kg melatonine en 20 mg/kg melatonine kreeg.

Fujimoto et al. konden ook een krachtig beschermend effect van melatonine op ruggenmergletsel aantonen. In deze studie werd experimenteel ischemisch geïnduceerd ruggenmergletsel toegebracht bij ratten. Vervolgens werden de ratten in de gecontroleerde groep geplaatst of kregen 2,5 mg/kg melatonine intraperitoneaal geïnjecteerd na 5 minuten en vervolgens 1, 2, 3 en 4 uur na verwonding. Het bleek dat melatonine het optreden van door neutrofielen geïnduceerde lipideperoxidatie verminderde. Melatonine verminderde ook het gehalte aan thiobarbituurzuur-reactieve stoffen en myeloperoxidase-activiteit, die verantwoordelijk waren voor motorische stoornissen. Histologisch toonden de bevindingen van de melatoninegroep minder holtevorming dan de controlegroep.