Effekter av oralt melatonin på neurosensorisk återhämtning efter osteotomi i ansiktet

Bakgrund:

Ortognatisk kirurgi är en allmänt accepterad behandlingsmodalitet för hantering av dentofaciala missbildningar. Även om i många fall tillfredsställande, om inte utmärkta, estetiska och funktionella resultat kan uppnås med ortognatiska operationer, är detta inte utan risker; och en av de mest utbredda och långvariga komplikationerna som påträffas är neurosensoriska störningar antingen i den inferior alveolära nerven eller den infraorbitala nerven beroende på käken som tar emot osteotomi. En systematisk översikt av Jędrzejewski et al. 2015 rapporterade kranialnervens skada/känslighetsförändring som den vanligaste komplikationen efter ortognatisk kirurgi och ses i 50 % av fallen, och nästan alla patienter kommer att rapportera förändrad känsel under den omedelbara postoperativa perioden. Även om detta kommer att minska med tiden, visar Henzelka et al. har rapporterat en 3 % incidens av parestesi i den inferior alveolära nerven 1 år efter operationen, och Thygesen et al. rapporterade sensoriska förändringar i den infraorbitala nerven hos 7 till 60 % av patienterna beroende på mätställe 1 år efter operationen. I Hong Kong, en 10-årig retrospektiv studie av 581 patienter av Lee et al. 2013 rapporterade en andel av neurosensoriska störningar på 5,9 % 1 år efter ortognatisk kirurgi. Av dessa fall påverkade majoriteten den inferior alveolära nerven, och kombinationen av ramus-osteotomier tillsammans med främre mandibularosteotomier ökade signifikant chanserna för permanent neurosensorisk störning.

Biosyntes av melatonin:

Melatonin (N-acetyl-5-metoxitryptamin) är ett neurohormon som produceras endogent och utsöndras av tallkottkörteln i hjärnan i en dygnsrytm, med en plasmakoncentration högst på natten och lägst under dagen. Dess normala fysiologiska roller hos människor är att reglera dygnsrytm, sömn, humör, immunitet, reproduktion, tarmrörlighet och metabolism. Oralt exogent melatonin har använts vid behandling av jetlag och andra sömnstörningar. Nyligen har studier på djur och människor visat att melatonin förbättrar toleransen mot tourniquetsmärta hos patienter som genomgår en handoperation utförd under regional anestesi, förbättrar dyspné hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom och har en neuroprotektiv och neuroregenerativ effekt efter nervskador.

Farmakologi av melatonin:

i) Biotillgänglighet: Absorptionen och biotillgängligheten efter oralt intag av Melatonin varierar mycket. Absorptionen av Melatonin kan variera från fullständig hos yngre patienter och minska till cirka 50 % hos äldre. Biotillgängligheten är vanligtvis cirka 15 % på grund av variationer i first-pass metabolism. Toppvärdet observeras vanligtvis 60 - 150 minuter efter oral konsumtion. När den appliceras lokalt på huden har det visat sig att topisk applicering av 0,01 % melatoninkräm kommer att öka serumnivåerna av melatonin från ett medelvärde av 4,9 pg/ml före applicering till 5,1 pg/ml 1 timme efter applicering till 8,1 pg /ml 8 timmar efter applicering och till 9,0pg/ml 24 timmar efter applicering.

ii) Distribution: Melatonin är mycket lipidlösligt med en proteinbindningskapacitet på cirka 60 %. In vitro har Melatonin visat sig huvudsakligen binda till albumin, alfa1-syraglykoprotein och högdensitetslipoprotein. På grund av sin höga lipidlöslighet har Melatonin förmågan att passera de flesta membranbarriärer, inklusive blod-hjärnbarriären och placenta och kan hittas i saliv, serum och urin efter oral administrering. Melatoninreceptorer kan hittas i många vävnader i hela kroppen.

iii) Biotransformation och utsöndring: Melatonin hydroxyleras huvudsakligen av cytokrom P450 (CYP1A2) i levern till 6-hydroximelatonin med en liten mängd till serotoninmetaboliterna cykliskt 3-hydroximelatonin och indolinon-tautomer av 2-hydroximelatonin. Dessa konjugeras ytterligare till sina sulfat- och glukuronidkonjuater och utsöndras i urinen.

Användning av melatonin:

Bortsett från den reglerande sömnen och dygnsrytmen, har exogent melatonin nyligen visat sig i djurstudier och randomiserade kontrollerade försök på människor vara fördelaktigt inom många andra områden av medicin och kirurgi, mestadels hypotesen beror på dess antioxidativa egenskaper som minskar inflammatoriska mediatorer.

En randomiserad kontrollerad studie av Mowafi och Ismail 2008 har visat att hos patienter som behövde handoperation med användning av tourniquet under regional anestesi, kan premedicinering med 10 mg oralt melatonin 90 minuter före operationen signifikant minska den verbala smärtpoängen för tourniquetsmärta jämfört med till placebogruppen. Tiden till den första dosen av postoperativ analgetikabegäran var signifikant längre i melatoningruppen och mängden postoperativ analgetikakonsumtion i melatoningruppen var också signifikant lägre. Ingen signifikant skillnad i förekomsten av biverkningar mellan melatonin- och placebogrupperna rapporterades i studien.

Djurstudier har visat neuroregenerativa och neuroprotektiva effekter av Melatonin. I en kontrollerad studie på råttor visade Atik et al. har visat att Melatonin är fördelaktigt för att främja nervåterhämtning vid höga doser. I denna studie dissekerades de tibiala och peroneala grenarna av ischiasnerven och belades därefter med prolensutur. Posttrauma, 10 mg/kg Melatonin injicerades intraperitonealt under 21 dagar. Histologiskt uppvisade råttor som fick Melatonin mindre endoneuralt kollagen med bättre organiserat kollagen längs nervens reparationslinje. Det fanns också färre demyeliniserade axoner. Efter 12 veckor efter trauma visade gångvägsanalys signifikant bättre funktion i melatoningruppen när den mättes med ischiasfunktionsindex (SFI). Elektrofysiologiska fynd visade att 12 veckor efter trauma var latensen signifikant mindre i melatoningruppen, medan aktionspotentialamplituden och nervledningshastigheten var signifikant högre i melatoningruppen jämfört med kontrollgruppen. Det drogs slutsatsen i denna studie att höga doser av Melatonin har en signifikant gynnsam effekt på nervåterhämtning mätt funktionellt, histopatologiskt och elektrofysiologiskt.

I en annan kontrollerad studie på råttor, Kaya et al. har visat fördelaktiga effekter av Melatonin på skära och krossa skadade ischiasnerven. I denna studie administrerades Melatonin intraperitonealt i en dos av 50 mg/kg/dag under 6 veckor efter trauma. När det gäller SFI-värden påskyndade behandling med melatonin återhämtningsprocessen för att nå -50 SFI-nivå vid den 3:e veckan, jämfört med placebogruppen, som endast nådde denna SFI-nivå vid den 6:e veckan. Histologiskt visade råttor behandlade med Melatonin bättre strukturellt bevarande av myelinslidorna jämfört med kontrollgruppen. Biokemiskt bekräftades de fördelaktiga effekterna av Melatonin ytterligare genom att visa lägre lipidperoxidation och högre superoxiddismutas-, katalas- och glutationperoxidasaktiviteter i ischiasnervprover jämfört med kontrollgruppen.

Liknande fördelaktiga effekter rapporterades av Zencirci et al. i deras studie av Melatonin vid perifer nervkrossskada hos råttor. I sin studie delades råttor in i kontrollgruppen eller i behandlingsgruppen, som ytterligare delade upp sig i en grupp som fick 5 mg/kg intraperitonealt melatonin under 21 dagar efter trauma, och en annan grupp som fick 20 mg/kg under samma tid. Återigen har de visat en ökning av SFI-värden i de skadade ischiasnerverna som behandlats med Melatonin jämfört med kontrollgruppen. Elektrofysiologiska mätningar visade återigen att melatoninbehandling minskade latensvärdena och ökade ledningshastigheterna. Det nämndes dock inte om signifikanta skillnader observerades mellan gruppen som fick 5 mg/kg melatonin och 20 mg/kg melatonin.

Fujimoto et al. kunde också visa en potent skyddande effekt av Melatonin på ryggmärgsskada. I denna studie orsakades experimentell ischemisk inducerad ryggmärgsskada hos råttor. Därefter placerades råttorna antingen i den kontrollerade gruppen eller fick 2,5 mg/kg melatonin injicerat intraperitonealt vid 5 minuter, sedan 1, 2, 3 och 4 timmar efter skadan. Det visade sig att Melatonin minskade förekomsten av neutrofilinducerad lipidperoxidation. Melatonin minskade också innehållet av tiobarbitursyrareaktiva substanser och myeloperoxidasaktivitet, som var ansvariga för motoriska underskott. Histologiskt visade fynd från melatoningruppen mindre hålrumsbildning än kontrollgruppen.