Atezolizumab a bevacizumab v léčbě pacientek s recidivujícím, perzistujícím nebo metastatickým karcinomem děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1; měřitelné léze jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvných měřítek klinickým vyšetřením; aby byla uzlina považována za patologicky zvětšenou a měřitelnou, musí být >= 15 mm (>= 1,5 cm) v krátké ose

• Pacientky musely mít jeden předchozí systémový chemoterapeutický režim pro léčbu recidivujícího, perzistujícího nebo metastatického karcinomu děložního čípku (např. paklitaxel/cisplatina, paklitaxel/cisplatina/bevacizumab), alespoň jeden, který musí obsahovat bevacizumab

  • POZNÁMKA: Pacientkám je povoleno podstoupit 1–2 předchozí režimy léčby recidivujícího, perzistujícího nebo metastatického karcinomu děložního čípku; pacienti, kteří dostávali více než dva předchozí systémové režimy pro léčbu recidivujícího, perzistujícího nebo metastatického karcinomu děložního čípku, NEJSOU způsobilí
  • POZNÁMKA: Předchozí adjuvantní léčba NENÍ počítána jako systémový chemoterapeutický režim pro léčbu recidivujícího, perzistujícího nebo metastatického karcinomu děložního čípku; adjuvantní terapie zahrnuje cisplatinu podávanou souběžně s primární radiační terapií (CCRT) a adjuvantní chemoterapii podávanou po dokončení souběžné chemoterapie a radiační terapie (např. paklitaxel a karboplatina po dobu až 4 cyklů)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas aPTT =< 1,5 x ULN (To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli být na stabilní dávka)
• Protein v moči musí být vyšetřen analýzou moči; pokud je bílkovina 2+ nebo vyšší, měla by být získána 24hodinová bílkovina v moči a hladina by měla být < 1000 mg pro zařazení pacienta
• Pacientka musí mít recidivující, přetrvávající nebo metastatický karcinom děložního čípku včetně dlaždicových buněk, adenokarcinomu a adenoskvamózních histologií; mezonefrický karcinom, minimální odchylka/adenoma malignum, světlobuněčný karcinom a typ žaludku jsou vyloučeny
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce atezolizumabu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); fertilní ženy musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během studijní terapie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby bevacizumabem; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Nádory v předchozím ozařovaném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie
• Ochota podstoupit biopsii nádoru

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (jiných než alopecie) v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny; jsou však povoleny následující terapie:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná léčba > 1 týden před 1. cyklem, den 1 (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, den 1)
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílenými na dráhu
• Předchozí léčba anti-CTLA-4 terapeutickou protilátkou nebo činidly zaměřujícími se na dráhu
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii; použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bevacizumab nebo atezolizumab

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Přijatá perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem a/nebo bevacizumabem
• Malignity jiné než rakovina děložního čípku během 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti, jako je adekvátně kontrolovaný bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ prsa
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním jsou vyloučeni

  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (HTN) (systolický krevní tlak [SBP] >= 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] >= 90 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě)
  • Cévní mozková příhoda (CMP) v anamnéze do 6 měsíců
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza aortální disekce)
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
• Anamnéza břišní/pánevní píštěle, gastrointestinální perforace a/nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem
• Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie
• Vážná nebo nehojící se rána, aktivní vřed nebo zlomenina kosti
• Pacienti vyžadující léčbu inhibitorem RANKL (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem