Atezolizumab och Bevacizumab vid behandling av patienter med återkommande, ihållande eller metastaserad livmoderhalscancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1; mätbara lesioner definieras som de som kan mätas exakt i minst en dimension (den längsta diametern som ska registreras som >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) eller skjutmått genom klinisk undersökning; för att anses vara patologiskt förstorad och mätbar måste en lymfkörtel vara >= 15 mm (>= 1,5 cm) i kort axel

• Patienterna måste ha haft en tidigare systemisk kemoterapeutisk regim för hantering av återkommande, ihållande eller metastaserande karcinom i livmoderhalsen (t.ex. paklitaxel/cisplatin, paklitaxel/cisplatin/bevacizumab), minst en som måste ha innehållit bevacizumab

  • OBS: Patienter tillåts att få 1-2 tidigare kurer för hantering av återkommande, ihållande eller metastaserande karcinom i livmoderhalsen; patienter som har fått mer än två tidigare systemiska kurer för behandling av återkommande, ihållande eller metastaserande karcinom i livmoderhalsen är INTE berättigade
  • OBS: Tidigare adjuvant behandling räknas INTE som en systemisk kemoterapeutisk regim för hantering av återkommande, ihållande eller metastaserande karcinom i livmoderhalsen; adjuvant terapi inkluderar cisplatin som ges samtidigt med primär strålbehandling (CCRT) och adjuvant kemoterapi som ges efter avslutad samtidig kemoterapi och strålbehandling (t.ex. paklitaxel och karboplatin i upp till 4 cykler)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid aPTT =< 1,5 x ULN (Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, bör vara på en stabil dos)
• Urinprotein måste screenas genom urinanalys; om protein är 2+ eller högre, bör 24-timmars urinprotein erhållas och nivån bör vara < 1000 mg för patientinskrivning
• Patienten måste ha återkommande, ihållande eller metastaserande livmoderhalscancer inklusive skivepitelcancer, adenokarcinom och adenosquamös histologi; mesonephric carcinom, minimal deviation/adenoma malignum, clear cell carcinom och gastrisk typ är uteslutna
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader (150 dagar) efter den sista dosen av atezolizumab; fertila kvinnor måste gå med på att använda adekvata preventivmedel under studieterapin och i minst 6 månader efter avslutad bevacizumabbehandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Tumörer inom tidigare utstrålat fält kommer att betecknas "icke-mål" lesioner om inte progression dokumenteras eller en biopsi erhålls för att bekräfta persistens minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling
• Vilja att genomgå en tumörbiopsi

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (andra än alopeci) på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; Följande terapier är dock tillåtna:

  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
  • Örtbehandling > 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)
• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Tidigare behandling med anti-CTLA-4 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor före cykel 1, dag 1

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi; användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Tidigare allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som bevacizumab eller atezolizumab

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom, autoimmun syndrom sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1; patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserade tester
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med atezolizumab och/eller bevacizumab
• Andra maligniteter än livmoderhalscancer inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död, såsom adekvat kontrollerat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ av bröstet
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom exkluderas

  • Otillräckligt kontrollerad hypertoni (HTN) (systoliskt blodtryck [SBP] >= 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck [DBP] >= 90 mmHg trots antihypertensiv medicin)
  • Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA) inom 6 månader
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader
  • New York Heart Association klass II eller högre kronisk hjärtsvikt
  • Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
  • Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, historia av aortadissektion)
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
• Anamnes med buk-/bäckenfistel, gastrointestinal perforation och/eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 1
• Bevis på blödande diates eller kliniskt signifikant koagulopati
• Allvarligt eller icke-läkande sår, aktivt sår eller benfraktur
• Patienter som behöver behandling med en RANKL-hämmare (t. denosumab) som inte kan avbryta behandlingen före behandling med atezolizumab