Atezolizumab 和 Bevacizumab 治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌患者

纳入标准：

• 根据 RECIST 1.1，患者必须患有可测量的疾病；可测量的病变定义为至少在一个维度上可以准确测量的病变（最长直径记录为 >= 10 毫米（>= 1 厘米），使用计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或卡尺通过临床检查；要被视为病理增大和可测量，淋巴结的短轴必须 >= 15 毫米（>= 1.5 厘米）

• 患者之前必须接受过一种用于治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌的全身化疗方案（例如紫杉醇/顺铂、紫杉醇/顺铂/贝伐珠单抗），其中至少一种必须含有贝伐珠单抗

  • 注意：允许患者接受 1-2 种先前的治疗方案来治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌；接受过两种以上全身性方案治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌的患者不符合条件
  • 注意：先前的辅助治疗不算作用于治疗复发性、持续性或转移性宫颈癌的全身化疗方案；辅助治疗包括顺铂与主要放射治疗 (CCRT) 同步进行，以及在同步化疗和放射治疗完成后进行辅助化疗（例如，最多 4 个周期的紫杉醇和卡铂）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（但是，血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可能会入组）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN
• 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN
• 肌酐 =< 1.5 x ULN
• 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 aPTT =< 1.5 x ULN（这仅适用于未接受治疗性抗凝的患者；接受治疗性抗凝的患者，如低分子肝素或华法林，应服用稳定剂量）
• 尿蛋白必须通过尿液分析进行筛查；如果蛋白质为 2+ 或更高，则应获得 24 小时尿蛋白，并且该水平应 < 1000 mg 用于患者入组
• 患者必须患有复发性、持续性或转移性宫颈癌，包括鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌；排除中肾癌、微小偏差/恶性腺瘤、透明细胞癌和胃型
• 有生育能力的女性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次服用阿替利珠单抗后的 5 个月（150 天）内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）；生育能力强的女性必须同意在研究治疗期间以及完成贝伐珠单抗治疗后至少 6 个月内采取充分的避孕措施；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 先前辐射场内的肿瘤将被指定为“非目标”病变，除非有进展记录或获得活组织检查以确认在完成放射治疗后至少 90 天持续存在
• 愿意接受肿瘤活检

排除标准：

• 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 4 周前给药药物导致的不良事件（脱发除外）尚未恢复的患者；但是，允许使用以下疗法：

  • 激素替代疗法或口服避孕药
  • 第 1 周期第 1 天前 1 周以上的草药治疗（用作抗癌治疗的草药治疗必须在第 1 周期第 1 天前至少 1 周停止）
• 先前使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗
• 先前使用抗 CTLA-4 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内使用任何其他研究药物进行治疗
• 在第 1 周期第 1 天前 6 周内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-α 或白细胞介素 [IL]-2）治疗

• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）

  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
  • 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
• 因症状性高钙血症而接受双膦酸盐治疗的患者；允许因其他原因（例如骨转移或骨质疏松症）使用双膦酸盐治疗
• 已知脑转移的患者应排除在该临床试验之外
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 归因于与贝伐珠单抗或阿特朱单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病

  • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阴性且抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测呈阳性）符合条件
  • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

• 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性疾病甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件
  • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    • 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部计算机断层扫描（CT）筛查活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 患有活动性结核病 (TB) 的患者被排除在外
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染迹象或症状
• 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗；接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件
• 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术

• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种这种减毒活疫苗，并且在最后一剂 atezolizumab 给药后最多 5 个月内接种

  • 只应在流感季节（约十月至三月）接种流感疫苗；患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间接种减毒活流感疫苗
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者未被排除在本研究之外，但 HIV 阳性患者必须具有：

  • 高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
  • 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  • CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于 PCR 的标准测试中无法检测到 HIV 病毒载量
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受阿特珠单抗和/或贝伐珠单抗治疗，则应停止母乳喂养
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内除宫颈癌以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外，例如充分控制的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或原位癌乳房
• 第 1 天前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，主动脉瘤，需要手术修复或近期外周动脉血栓形成）

• 排除具有临床显着心血管疾病的患者

  • 高血压控制不当 (HTN)（收缩压 [SBP] >= 160 mmHg 和/或舒张压 [DBP] >= 90 mmHg，尽管服用了抗高血压药物）
  • 6个月内有脑血管意外（CVA）史
  • 6个月内心肌梗塞或不稳定型心绞痛
  • 纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
  • 严重且控制不当的心律失常
  • 严重的血管疾病（例如 主动脉瘤、主动脉夹层史）
  • 有临床意义的外周血管疾病
• 第 1 天前 6 个月内有腹部/盆腔瘘、胃肠道穿孔和/或腹腔脓肿病史
• 出血素质或有临床意义的凝血病的证据
• 严重或未愈合的伤口、活动性溃疡或骨折
• 需要使用 RANKL 抑制剂治疗的患者（例如 denosumab）在用 atezolizumab 治疗前不能停药