Atezolizumab und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, persistierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben; messbare Läsionen sind definiert als solche, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschieber genau gemessen werden können durch klinische Untersuchung; um als pathologisch vergrößert und messbar zu gelten, muss ein Lymphknoten >= 15 mm (>= 1,5 cm) in der kurzen Achse sein

• Die Patientinnen müssen eine vorherige systemische Chemotherapie zur Behandlung von rezidivierendem, persistierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (z. B. Paclitaxel/Cisplatin, Paclitaxel/Cisplatin/Bevacizumab) erhalten haben, wobei mindestens eine Bevacizumab enthalten sein muss

  • HINWEIS: Patienten dürfen 1-2 vorherige Behandlungen zur Behandlung von rezidivierenden, persistierenden oder metastasierten Karzinomen des Gebärmutterhalses erhalten; Patientinnen, die mehr als zwei vorherige systemische Therapien zur Behandlung von rezidivierenden, persistierenden oder metastasierten Karzinomen des Gebärmutterhalses erhalten haben, sind NICHT geeignet
  • HINWEIS: Eine vorherige adjuvante Therapie wird NICHT als systemisches chemotherapeutisches Regime zur Behandlung von rezidivierendem, persistierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom gezählt; Die adjuvante Therapie umfasst Cisplatin, das gleichzeitig mit einer primären Strahlentherapie (CCRT) gegeben wird, und eine adjuvante Chemotherapie, die nach Abschluss der gleichzeitigen Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben wird (z. B. Paclitaxel und Carboplatin für bis zu 4 Zyklen).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit aPTT = < 1,5 x ULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin erhalten, sollten auf a stabile Dosis)
• Urinprotein muss durch Urinanalyse gescreent werden; wenn Protein 2+ oder höher ist, sollte 24-Stunden-Urinprotein gewonnen werden und der Wert sollte < 1000 mg für die Patientenaufnahme sein
• Der Patient muss rezidivierendes, persistierendes oder metastasiertes Gebärmutterhalskrebs haben, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und adenosquamöse Histologien; mesonephrisches Karzinom, minimale Abweichung/Adenoma malignum, klarzelliges Karzinom und Magentyp sind ausgeschlossen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Atezolizumab-Dosis eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; fruchtbare Frauen müssen zustimmen, während der Studientherapie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Bevacizumab-Therapie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als „Nicht-Ziel“-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen
• Bereitschaft zur Durchführung einer Tumorbiopsie

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen (außer Alopezie) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben; Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-CTLA-4-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie einnehmen; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Bevacizumab oder Atezolizumab zurückzuführen sind

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab und/oder Bevacizumab behandelt wird
• Andere Malignome als Gebärmutterhalskrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme solcher mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie z. B. angemessen kontrolliertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ von die Brust
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung sind ausgeschlossen

  • Unzureichend kontrollierte Hypertonie (HTN) (systolischer Blutdruck [SBP] >= 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck [DBP] >= 90 mmHg trotz antihypertensiver Medikation)
  • Geschichte des zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten
  • dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II oder höher der New York Heart Association
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, Geschichte der Aortendissektion)
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
• Anamnese von Bauch-/Beckenfistel, Magen-Darm-Perforation und/oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Hinweise auf blutende Diathese oder klinisch signifikante Koagulopathie
• Schwere oder nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder Knochenbruch
• Patienten, die eine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können