Atezolizumab en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende, aanhoudende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1; meetbare laesies worden gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter te registreren als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek; om als pathologisch vergroot en meetbaar te worden beschouwd, moet een lymfeklier >= 15 mm (>= 1,5 cm) in de korte as zijn

• Patiënten moeten eerder een systemisch chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van recidiverend, aanhoudend of gemetastaseerd cervixcarcinoom (bijv. paclitaxel/cisplatine, paclitaxel/cisplatine/bevacizumab), waarvan ten minste één bevacizumab moet bevatten

  • OPMERKING: Patiënten mogen 1-2 eerdere behandelingen krijgen voor de behandeling van recidiverend, aanhoudend of gemetastaseerd cervixcarcinoom; patiënten die meer dan twee eerdere systemische regimes hebben gekregen voor de behandeling van recidiverend, aanhoudend of gemetastaseerd cervixcarcinoom komen NIET in aanmerking
  • OPMERKING: Voorafgaande adjuvante therapie wordt NIET meegeteld als een systemisch chemotherapeutisch regime voor de behandeling van recidiverend, aanhoudend of gemetastaseerd cervixcarcinoom; adjuvante therapie omvat cisplatine gelijktijdig gegeven met primaire bestralingstherapie (CCRT) en adjuvante chemotherapie gegeven na voltooiing van gelijktijdige chemotherapie en bestralingstherapie (bijv. paclitaxel en carboplatine gedurende maximaal 4 cycli)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd aPTT =< 1,5 x ULN (Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis)
• Urine-eiwit moet worden gescreend door middel van urineonderzoek; als het eiwit 2+ of hoger is, moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet het niveau < 1000 mg zijn voor patiëntinschrijving
• De patiënt moet recidiverende, aanhoudende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker hebben, inclusief plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en adenosquameuze histologieën; mesonephric carcinoom, minimale deviatie/adenoma malignum, clear cell carcinoom en maagtype zijn uitgesloten
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis atezolizumab; vruchtbare vrouwen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptiemaatregelen tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling met bevacizumab; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Tumoren binnen eerder bestraald veld zullen worden aangeduid als "niet-doel"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie
• Bereidheid om een ​​tumorbiopsie te ondergaan

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; de volgende therapieën zijn echter toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, worden gestaakt)
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen
• Voorafgaande behandeling met anti-CTLA-4 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als bevacizumab of atezolizumab

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidesyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Ontvangen orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab en/of bevacizumab
• Maligniteiten anders dan baarmoederhalskanker binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals adequaat gecontroleerd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de borst
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten

  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (HTN) (systolische bloeddruk [SBP] >= 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk [DBP] >= 90 mmHg ondanks antihypertensiva)
  • Geschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden
  • Myocardinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden
  • New York Heart Association klasse II of groter congestief hartfalen
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie)
  • Klinisch significante perifere vaatziekte
• Geschiedenis van abdominale/bekkenfistels, gastro-intestinale perforatie en/of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie
• Ernstige of niet-genezende wond, actieve zweer of botbreuk
• Patiënten die behandeld moeten worden met een RANKL-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab