Atezolizumab og Bevacizumab til behandling af patienter med tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1; målbare læsioner er defineret som dem, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse; for at blive betragtet som patologisk forstørret og målbar skal en lymfeknude være >= 15 mm (>= 1,5 cm) i kort akse

• Patienterne skal have haft et tidligere systemisk kemoterapeutisk regime til behandling af recidiverende, vedvarende eller metastatisk karcinom i livmoderhalsen (f.eks. paclitaxel/cisplatin, paclitaxel/cisplatin/bevacizumab), mindst én som skal have indeholdt bevacizumab

  • BEMÆRK: Patienter har tilladelse til at modtage 1-2 tidligere regimer til behandling af tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk carcinom i livmoderhalsen; patienter, der har modtaget mere end to tidligere systemiske regimer til behandling af tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk carcinom i livmoderhalsen, er IKKE kvalificerede
  • BEMÆRK: Tidligere adjuverende behandling tælles IKKE som et systemisk kemoterapeutisk regime til behandling af tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk carcinom i livmoderhalsen; Adjuverende terapi omfatter cisplatin givet samtidig med primær strålebehandling (CCRT) og adjuverende kemoterapi givet efter afslutning af samtidig kemoterapi og strålebehandling (f.eks. paclitaxel og carboplatin i op til 4 cyklusser)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, blive inkluderet)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid aPTT =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør være på en stabil dosis)
• Urinprotein skal screenes ved urinanalyse; hvis protein er 2+ eller højere, bør 24-timers urinprotein opnås, og niveauet bør være < 1000 mg for patientindskrivning
• Patienten skal have tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk livmoderhalskræft, herunder pladecelle-, adenokarcinom og adenosquamøse histologier; mesonephric carcinom, minimal deviation/adenoma malignum, clear cell carcinoma og gastrisk type er udelukket
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis atezolizumab; fertile kvinder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​bevacizumab-behandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Tumorer inden for tidligere udstrålet felt vil blive betegnet "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling
• Vilje til at gennemgå en tumorbiopsi

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de påbegyndte undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (andre end alopeci) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere; dog er følgende terapier tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)
• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler
• Forudgående behandling med anti-CTLA-4 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi; brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som bevacizumab eller atezolizumab

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtaget orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med atezolizumab og/eller bevacizumab
• Andre maligniteter end livmoderhalskræft inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, såsom tilstrækkeligt kontrolleret basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ af brystet
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom er udelukket

  • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (HTN) (systolisk blodtryk [SBP] >= 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk [DBP] >= 90 mmHg trods antihypertensiv medicin)
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder
  • New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjertesvigt
  • Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, aortadissektions historie)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
• Anamnese med abdominal/bækkenfistel, gastrointestinal perforation og/eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1
• Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati
• Alvorligt eller ikke-helende sår, aktivt sår eller knoglebrud
• Patienter, der har behov for behandling med en RANKL-hæmmer (f. denosumab), som ikke kan seponere det før behandling med atezolizumab