Atezolizumab i bewacizumab w leczeniu pacjentek z nawracającym, przetrwałym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1; mierzalne zmiany chorobowe definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować jako >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego; aby można było uznać, że węzeł chłonny jest patologicznie powiększony i mierzalny, musi mieć >= 15 mm (>= 1,5 cm) w osi krótkiej

• Pacjentki musiały wcześniej przejść jeden ogólnoustrojowy schemat chemioterapii w leczeniu nawracającego, przetrwałego lub przerzutowego raka szyjki macicy (np. paklitaksel/cisplatyna, paklitaksel/cisplatyna/bewacyzumab), co najmniej jeden, który musiał zawierać bewacyzumab

  • UWAGA: Pacjentki mogą otrzymać 1-2 wcześniejsze schematy leczenia nawracającego, przetrwałego lub przerzutowego raka szyjki macicy; pacjentki, które otrzymały wcześniej więcej niż dwa schematy systemowe leczenia nawracającego, przetrwałego lub przerzutowego raka szyjki macicy NIE kwalifikują się
  • UWAGA: Wcześniejsza terapia adjuwantowa NIE jest liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapeutyczny w leczeniu nawracającego, przetrwałego lub przerzutowego raka szyjki macicy; leczenie uzupełniające obejmuje cisplatynę podawaną jednocześnie z pierwotną radioterapią (CCRT) oraz chemioterapię uzupełniającą podawaną po zakończeniu równoczesnej chemioterapii i radioterapii (np. paklitaksel i karboplatyna przez maksymalnie 4 cykle)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x GGN
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji aPTT =< 1,5 x GGN (Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być na stabilna dawka)
• Białko w moczu należy zbadać za pomocą analizy moczu; jeśli białko wynosi 2+ lub więcej, należy pobrać białko z 24-godzinnego moczu, a jego poziom powinien być < 1000 mg do włączenia pacjenta
• pacjentka musi mieć nawracającego, przetrwałego lub przerzutowego raka szyjki macicy, w tym raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka i gruczolakoraka o histologii; rak śródnercza, minimalne odchylenie/gruczolak złośliwy, rak jasnokomórkowy i typ żołądka są wykluczone
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu; płodne kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia bewacyzumabem; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Nowotwory w obrębie poprzednio napromieniowanego pola będą określane jako „zmiany niedocelowe”, o ile nie zostanie udokumentowana progresja lub nie zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii
• Gotowość do poddania się biopsji guza

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (innych niż łysienie) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; jednakże dozwolone są następujące terapie:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi być przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-CTLA-4 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii; dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do bewacyzumabu lub atezolizumabu

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjogrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Otrzymał doustne lub dożylne (IV) antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1; kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem i (lub) bewacyzumabem
• Nowotwory złośliwe inne niż rak szyjki macicy w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome, takich jak odpowiednio kontrolowany rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ pierś
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową są wykluczeni

  • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (HTN) (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] >= 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] >= 90 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych)
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) w ciągu 6 miesięcy
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association
  • Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca
  • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie)
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
• Historia przetoki brzusznej/miednicznej, perforacji przewodu pokarmowego i/lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem
• Dowody skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii
• Poważna lub niegojąca się rana, aktywny wrzód lub złamanie kości
• Pacjenci wymagający leczenia inhibitorem RANKL (np. denosumab), którzy nie mogą go odstawić przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem