Atezolizumab e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma cervicale ricorrente, persistente o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1; le lesioni misurabili sono definite come quelle che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri all'esame clinico; per essere considerato patologicamente ingrandito e misurabile, un linfonodo deve essere >= 15 mm (>= 1,5 cm) in asse corto

• I pazienti devono aver ricevuto un precedente regime chemioterapico sistemico per la gestione del carcinoma della cervice ricorrente, persistente o metastatico (ad es. paclitaxel/cisplatino, paclitaxel/cisplatino/bevacizumab), almeno uno che deve contenere bevacizumab

  • NOTA: i pazienti possono ricevere 1-2 regimi precedenti per la gestione del carcinoma della cervice ricorrente, persistente o metastatico; i pazienti che hanno ricevuto più di due precedenti regimi sistemici per la gestione del carcinoma della cervice ricorrente, persistente o metastatico NON sono ammissibili
  • NOTA: la precedente terapia adiuvante NON è considerata un regime chemioterapico sistemico per la gestione del carcinoma della cervice ricorrente, persistente o metastatico; la terapia adiuvante include il cisplatino somministrato in concomitanza con la radioterapia primaria (CCRT) e la chemioterapia adiuvante somministrata dopo il completamento della chemioterapia e della radioterapia concomitanti (ad esempio, paclitaxel e carboplatino fino a 4 cicli)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica del glutammato piruvato [SGPT]) = < 3 x ULN
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata aPTT =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere in terapia dose stabile)
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine; se la proteina è 2+ o superiore, è necessario ottenere la proteina delle urine delle 24 ore e il livello deve essere < 1000 mg per l'arruolamento del paziente
• - Il paziente deve avere un cancro cervicale ricorrente, persistente o metastatico, comprese le cellule squamose, l'adenocarcinoma e le istologie adenosquamose; sono esclusi il carcinoma mesonefrico, la deviazione minima/adenoma maligno, il carcinoma a cellule chiare e il tipo gastrico
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose di atezolizumab; le donne fertili devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive durante la terapia in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia con bevacizumab; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I tumori all'interno del precedente campo irradiato saranno designati lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia tumorale

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima; sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia erboristica > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-CTLA-4 o agenti mirati al pathway
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a bevacizumab o atezolizumab

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • Possono essere ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi (TB) attiva
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile nei test standard basati su PCR
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab e/o bevacizumab
• Tumori maligni diversi dal cancro cervicale entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma basocellulare adeguatamente controllato o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ di il petto
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1

• Sono esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa

  • Ipertensione non adeguatamente controllata (HTN) (pressione arteriosa sistolica [SBP] >= 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica [DBP] >= 90 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi)
  • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica)
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Anamnesi di fistola addominale/pelvica, perforazione gastrointestinale e/o ascesso intraaddominale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa
• Ferita grave o che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea
• Pazienti che richiedono un trattamento con un inibitore di RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab