Studie kombinace ipilimumabu a nivolumabu u pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

• být starší 16 let;
• Histologická diagnostika resekovaného melanomu stadia IIIB/IIIC/IV bez známek onemocnění klinicky a radiologicky as negativními chirurgickými okraji. Všechny melanomy bez ohledu na primární místo onemocnění budou povoleny;
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie (nádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku a všechny nežádoucí příhody se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly;
• Dříve léčené mozkové nebo meningeální metastázy musí být bez důkazu progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 8 týdnů a bez imunosupresivních dávek systémových steroidů (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku;
• Předchozí systémová radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Předchozí fokální radioterapie dokončená alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Žádná radiofarmaka (stroncium, samarium) během 8 týdnů před podáním studovaného léku;
• Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) musí být vysazeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku;
• Dokončená léčba nitrosomočovinou alespoň 6 týdnů před podáním jakéhokoli studovaného léku;
• Předchozí operace, která vyžadovala celkovou anestezii, musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Chirurgický zákrok vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončen alespoň 72 hodin před podáním studovaného léčiva a subjekty by měly být zotaveny;
• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

bílých krvinek (WBC) ≥ 2000 buněk/μl

• neutrofily ≥ 1500 buněk/μl
• krevní destičky ≥ 100 x 103/μl
• hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• sérový kreatinin ≤ 2 mg/dl
• AST ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech
• ALT ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech
• bilirubin ≤ 2 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Ženy ve fertilním věku musí:
• používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem.
• Aby byly ženy považovány za subjekty, které nemají potenciál otěhotnět, musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:
• postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců;
• chirurgicky sterilní (tj. prodělali hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii);
• ženy s nepravidelnou menstruací a/nebo na hormonální substituční terapii musí mít zdokumentovanou hladinu hormonu stimulujícího folikuly v séru > 35 mIU/ml;
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži, nepotřebují antikoncepci.
• Subjekt si musí přečíst, pochopit a poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA poté, co byla plně vysvětlena povaha studie; a
• Ochota dodržovat harmonogram studijní návštěvy a zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které při Screeningu splní některou z následujících podmínek, nebudou způsobilé k přijetí do studie:
• Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné mAb;
• Předchozí nemelanomová malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu;
• Subjekty s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním (Příloha 3) nebo dokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou subjektů s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií;
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS);
• Pozitivní testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV SAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na aktivní nebo chronickou infekci;
• Předchozí terapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 nebo anti-CTLA-4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou zacílenou na kostimulační dráhy T buněk);
• Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo absorbovatelných topických kortikosteroidů;
• Základní zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem), který by podle názoru zkoušejícího způsobil, že by podávání studovaného léku nebo obou studovaných léků bylo pro subjekt nebezpečné nebo by zatemnilo interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků;
• Těhotné nebo kojící; nebo
• Současná účast v jiné klinické studii zahrnující léčbu léky, ozařování nebo chirurgický zákrok nebo předchozí účast v této studii.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) po dobu [nejnižší minimum je 4 týdny nebo déle] po ukončení léčby a do 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu . Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.

Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  1. Historie alergie na složky studovaného léku
  2. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze