Studie zur Kombination von Ipilimumab und Nivolumab bei Patienten mit Melanom

Einschlusskriterien:

• Mindestens 16 Jahre alt sein;
• Histologische Diagnose eines resezierten Melanoms der Stadien IIIB/IIIC/IV ohne klinische und radiologische Anzeichen einer Erkrankung und mit negativen Operationsrändern. Alle Melanome, unabhängig vom primären Krankheitsherd, sind zugelassen;
• Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Eine vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Krebskontrolle) muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein und alle unerwünschten Ereignisse sind entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder haben sich stabilisiert;
• Vorbehandelte Hirn- oder Hirnhautmetastasen müssen mindestens 8 Wochen lang ohne Anzeichen einer Progression mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und ohne immunsuppressive Dosierung systemischer Steroide (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments vorliegen;
• Die vorherige systemische Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Die vorherige fokale Strahlentherapie wurde mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen. Keine Radiopharmaka (Strontium, Samarium) innerhalb von 8 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments;
• Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide oder absorbierte topische Steroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden;
• Abschluss der Nitrosoharnstoff-Behandlung mindestens 6 Wochen vor der Verabreichung eines Studienmedikaments;
• Vorherige Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine Operation, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein und die Probanden sollten sich erholen.
• Die Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000 Zellen/μL

• Neutrophile ≥ 1500 Zellen/μL
• Blutplättchen ≥ 100 x 103/μL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 2 mg/dl
• AST ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasierung
• ALT ≤ 2,5 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasierung
• Bilirubin ≤ 2 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl sein muss)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen:
• Verwenden Sie geeignete Verhütungsmethoden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Nivolumab-Therapie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
• Damit weibliche Probanden als nicht gebärfähig gelten, müssen sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:
• postmenopausal für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate;
• chirurgisch steril (z. B. eine Hysterektomie oder eine bilaterale Oophorektomie);
• Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und/oder unter Hormonersatztherapie müssen einen dokumentierten Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons > 35 mIU/ml haben;
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode anwenden, deren Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt. Männer, die Nivolumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis einzuhalten des Prüfpräparats Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch unfruchtbare Frauen sowie Männer mit Azoospermie) benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Der Proband muss die Studie gelesen, verstanden und eine schriftliche Einverständniserklärung sowie eine HIPAA-Genehmigung erteilt haben, nachdem die Art der Studie vollständig erläutert wurde. Und
• Bereit, den Studienbesuchsplan und die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen erfüllen, haben keinen Anspruch auf Zulassung zur Studie:
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs;
• Frühere Nicht-Melanom-Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offensichtlich geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust;
• Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung (Anhang 3) oder einer dokumentierten Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms in der Vorgeschichte, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Personen mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter;
• Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS);
• Positive Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV SAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine aktive oder chronische Infektion hinweist;
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PDL-2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (oder einem anderen Antikörper, der auf T-Zell-Kostimulationswege abzielt);
• Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder immunsuppressiven Dosen systemischer oder resorbierbarer topischer Kortikosteroide erfordert;
• Grunderkrankung (z. B. ein mit Durchfall verbundener Zustand), der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung eines der Studienmedikamente oder beider Studienmedikamente für den Probanden gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse erschweren würde;
• Schwanger oder stillend; oder
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine Behandlung mit Medikamenten, Bestrahlung oder Operation beinhaltet, oder frühere Teilnahme an dieser Studie.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Metastasen behandelt wurden und nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Verabreichung keine Hinweise auf eine Progression in der Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegen . Außerdem darf mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Notwendigkeit für immunsuppressive Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalente) bestehen.

Da die Möglichkeit einer Lebertoxizität bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.

• Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

  1. Vorgeschichte einer Allergie zur Untersuchung von Arzneimittelbestandteilen
  2. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte