Estudio de combinación de ipilimumab y nivolumab en pacientes con melanoma

Criterios de inclusión:

• Tener al menos 16 años de edad;
• Diagnóstico histológico de melanoma resecado en estadios IIIB/IIIC/IV, sin evidencia de enfermedad clínica ni radiológica, y márgenes quirúrgicos negativos. Se permitirán todos los melanomas independientemente del sitio primario de la enfermedad;
• Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• La quimioterapia o inmunoterapia previa (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento administrado para controlar el cáncer) debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio, y todos los eventos adversos han regresado al valor inicial o se han estabilizado;
• Las metástasis cerebrales o meníngeas tratadas previamente deben estar sin evidencia de progresión por resonancia magnética (IRM) durante al menos 8 semanas y sin dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio;
• La radioterapia sistémica anterior debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Radioterapia focal previa completada al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Sin radiofármacos (estroncio, samario) en las 8 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio;
• Las dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como esteroides o esteroides tópicos absorbidos (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio;
• Haber completado el tratamiento con nitrosourea al menos 6 semanas antes de la administración de cualquier fármaco del estudio;
• La cirugía previa que requirió anestesia general debe completarse al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio y los sujetos deben recuperarse;
• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000 células/μL

• neutrófilos ≥ 1500 células/μL
• plaquetas ≥ 100 x 103/μL
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• creatinina sérica ≤ 2 mg/dL
• AST ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática
• ALT ≤ 2,5 x ULN sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática
• bilirrubina ≤ 2 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Las mujeres en edad fértil deben:
• usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab.
• Para que se considere que las mujeres no tienen potencial reproductivo, deben cumplir uno o más de los siguientes criterios:
• posmenopáusica durante al menos 24 meses consecutivos;
• quirúrgicamente estériles (es decir, que hayan tenido una histerectomía u ooforectomía bilateral);
• las mujeres con períodos menstruales irregulares y/o en terapia de reemplazo hormonal deben tener un nivel de hormona estimulante del folículo en suero documentado > 35 mIU/mL;
• Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. Los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP recibirán instrucciones para adherirse a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis. del producto en investigación Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.
• El sujeto debe haber leído, entendido y proporcionado el consentimiento informado por escrito y la autorización de HIPAA después de que se haya explicado completamente la naturaleza del estudio; y
• Dispuesto a cumplir con el programa de visitas de estudio y las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio:
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAbs;
• Neoplasia maligna anterior no melanoma activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama;
• Sujetos con cualquier enfermedad autoinmune activa (Apéndice 3) o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta;
• Antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido;
• Pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV SAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indican infección activa o crónica;
• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo dirigido a las vías de coestimulación de células T);
• Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores o dosis inmunosupresoras de corticosteroides tópicos sistémicos o absorbibles;
• Condición médica subyacente (p. ej., una condición asociada con diarrea) que, en opinión del Investigador, haría que la administración del fármaco del estudio o de ambos fármacos del estudio fuera peligrosa para el sujeto u oscureciera la interpretación de la determinación de toxicidad o los eventos adversos;
• embarazada o amamantando; o
• Participación actual en otro estudio clínico que involucre tratamiento con medicamentos, radiación o cirugía, o participación previa en este estudio.
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante [el mínimo más bajo es 4 semanas o más] después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab . Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  1. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
  2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal