Estudo da Combinação de Ipilimumabe e Nivolumabe em Pacientes com Melanoma

Critério de inclusão:

• Ter pelo menos 16 anos de idade;
• Diagnóstico histológico de melanoma estádios IIIB/IIIC/IV ressecado, sem evidência clínica e radiológica de doença, e margens cirúrgicas negativas. Todos os melanomas, independentemente do local primário da doença, serão permitidos;
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Quimioterapia ou imunoterapia prévia (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento administrado para controlar o câncer) deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo e todos os eventos adversos retornaram à linha de base ou estabilizaram;
• Metástases cerebrais ou meníngeas previamente tratadas devem estar sem evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 8 semanas e sem doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo;
• A radioterapia sistêmica anterior deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. A radioterapia focal anterior foi concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Nenhum radiofármaco (estrôncio, samário) dentro de 8 semanas antes da administração do medicamento do estudo;
• Doses imunossupressoras de medicamentos sistêmicos, como esteroides ou esteroides tópicos absorvidos (doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo;
• Tratamento de nitrosouréia concluído pelo menos 6 semanas antes da administração de qualquer medicamento do estudo;
• A cirurgia anterior que exigiu anestesia geral deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo e os indivíduos devem ser recuperados;
• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

glóbulos brancos (WBCs) ≥ 2000 células/μL

• neutrófilos ≥ 1500 células/μL
• plaquetas ≥ 100 x 103/μL
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• creatinina sérica ≤ 2 mg/dL
• AST ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática
• ALT ≤ 2,5 x LSN sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática
• bilirrubina ≤ 2 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• As mulheres com potencial para engravidar devem:
• usar método(s) apropriado(s) de contracepção. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab.
• Para que os indivíduos do sexo feminino sejam considerados como não tendo potencial para engravidar, eles devem atender a 1 ou mais dos seguintes critérios:
• pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos;
• cirurgicamente estéreis (ou seja, tiveram uma histerectomia ou ooforectomia bilateral);
• mulheres com períodos menstruais irregulares e/ou em terapia de reposição hormonal devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante > 35 mIU/mL;
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano Homens recebendo nivolumabe e sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção.
• O sujeito deve ter lido, entendido e fornecido consentimento informado por escrito e autorização da HIPAA após a natureza do estudo ter sido totalmente explicada; e
• Disposto a aderir ao cronograma de visitas do estudo e às proibições e restrições especificadas neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que preencherem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo:
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs;
• Malignidade não melanoma ativa nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama;
• Indivíduos com qualquer doença autoimune ativa (Apêndice 3) ou história documentada de doença autoimune, ou história de síndrome que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida;
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• Testes positivos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV SAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção ativa ou crônica;
• Terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 ou anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo direcionado às vias de coestimulação de células T);
• Condição médica concomitante que exija o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides tópicos absorvíveis ou sistêmicos;
• Condição médica subjacente (por exemplo, uma condição associada à diarreia) que, na opinião do investigador, tornaria a administração do medicamento do estudo ou de ambos perigoso para o indivíduo ou obscureceria a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos;
• Grávida ou amamentando; ou
• Participação atual em outro estudo clínico envolvendo tratamento com medicamentos, radiação ou cirurgia, ou participação anterior neste estudo.
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por [mínimo mínimo é de 4 semanas ou mais] após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de nivolumab . Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.

Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser usados ​​com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.

• Alergias e reações adversas a medicamentos

  1. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
  2. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal