Účinnost a snášenlivost Delamanidu, Linezolidu, Pyrazinamidu a Levofloxacinu (DAZZLE)
Prospektivní, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 účinnosti a snášenlivosti delamanidu, linezolidu, pyrazinamidu a levofloxacinu při léčbě pacientů s multirezistentní tuberkulózou (MDR-TB) citlivou na fluorochinolony
Navrhovaná studie bude randomizovat dospělé (18 let nebo starší) s plicní MDR-TB se sputem obsahujícím M. tuberculosis, který je rezistentní vůči isoniazidu a rifampinu pomocí MTBDRplus a fluorochinolon citlivý na MTBDRsl HIV séropozitivní (s nebo bez antiretrovirové terapie) nebo negativní (ale ne neznámé) a Karnofského skóre >60 na lokalitách v Moldavsku, Peru a na Filipínách.
Pacienti s MDR-TB budou randomizováni k perorálnímu režimu delamanidu (DLM), linezolidu (LZD), levofloxacinu (LFX) a pyrazinamidu (PZA) po dobu 24, 32, 40, 48 nebo 56 týdnů nebo podle standardu Světové zdravotnické organizace (WHO) režim péče s MDR-TB (9měsíční režim „modifikovaného Bangladéše“ nebo standardní režim WHO pro MDR-TB).
Primární cíl
1. Určete nejkratší dobu trvání perorálního režimu obsahujícího delamanid, který není horší než smíšený standardní režim WHO.
Sekundární cíl
- Definujte bezpečnost a snášenlivost režimu perorálního delamanidu, linezolidu, levofloxacinu a pyrazinamidu.
- Zjistěte, zda je výchozí citlivost PZA spojena s kratší dobou trvání léčby, která není horší.
- Identifikujte vztah mezi sérovými hladinami delamanidu a linezolidu a dobou do konverze kultury sputa u pacientů s perorálním režimem obsahujícím delamanid.
- Identifikujte vztah mezi sérovými hladinami delamanidu a linezolidu a výskytem nežádoucích účinků u pacientů s perorálním režimem obsahujícím delamanid.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Multirezistentní tuberkulóza (MDR-TB) je tuberkulóza, která je rezistentní alespoň vůči isoniazidu a rifampicinu, dvěma nejdůležitějším lékům proti TBC. WHO odhaduje, že v roce 2014 se ve 127 zemích objevilo více než 480 000 nových případů MDR-TB, které způsobily 150 000 úmrtí; to představuje 70% nárůst počtu případů od roku 2000. Míra vyléčení MDR-TB je podstatně nižší než 85% vyléčení očekávané u TBC citlivé na léky. Léčebný režim MDR-TB v současnosti doporučený WHO zahrnuje alespoň 4 léky druhé linie plus PZA po dobu 18–24 měsíců, včetně injekčního přípravku pro indukční fázi 6–8 měsíců. Průměrná celosvětová úspěšnost takové léčby u pacientů léčených v programech TBC je však pouze 50 %. V poslední době se stal dostupným alternativní léčebný režim, známý jako „Bangladéšský“ režim. Tento režim využívá 7 léků podávaných po dobu 9 měsíců, ale stále obsahuje injekční látku, která je příčinou nejběžnějších a nejzávažnějších toxických účinků pozorovaných při léčbě MDR-TB. U vybraných pacientů byl tento režim schopen dosáhnout více než 80% vyléčení, ale použití bylo omezeno na geografické oblasti, kde je předchozí použití léků druhé volby vzácné. Pro jiná nastavení a pacienty s předchozí expozicí léku druhé linie budou nutné alternativy.
Nežádoucí účinky omezující léčbu jsou běžné při dlouhodobém užívání léků druhé linie. Celkově se uvádí, že 69–73 % pacientů s MDR-TB léčených standardním režimem WHO zaznamenalo alespoň jeden vedlejší účinek a 29 %–55 % vysadilo jeden nebo více studovaných léků kvůli neschopnosti lék tolerovat. Bangladéšský režim má také značnou toxicitu, přičemž 63 % účastníků zaznamenalo v jedné zprávě nežádoucí účinky na léky. I když je tedy tento režim kratší a mírně lépe tolerovaný než standardní režim WHO, stále neposkytuje snadno tolerovatelnou alternativu, především proto, že obsahuje injekční látku.
20-24měsíční režim, který se v současnosti používá, vystavuje pacienty lékové toxicitě po dlouhou dobu a vyžaduje značné lidské zdroje. Pacienti užívající tyto režimy vyžadují dva roky přímo pozorované terapie s pečlivým sledováním toxicity léku. Zkrácení délky léčby by uvolnilo personál programu k léčbě dalších pacientů s MDR-TB. Vývoj kratšího léčebného režimu výrazně zvýší schopnost programů držet krok s očekávaným nárůstem počtu pacientů, kteří potřebují léčbu.
Tato aplikace navrhuje studii, která má určit, zda 9měsíční perorální režim, který používá Delaminid, Linezolid, Levofloxacin a Pyrazinamid, je stejně dobrý jako současný standardní režim péče WHO.
Studie navrhuje randomizovat přibližně 300 dospělých v Peru, Moldavsku a na Filipínách, kde je MDR-TB běžná.
Typ studie
Fáze
- Fáze 3
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
- Subjekt má plicní TBC
- Sputum Smear, kultivace nebo test Xpert MTB/RIF pozitivní, přičemž Hain MTBDRplus vykazuje rezistenci na rifampin (RIF) a rezistenci na isoniazid (INH) a Hain MTBDRsl vykazuje citlivost na fluorochinolony.
- Pacienti do dvou týdnů (≤ 14 dnů) od zahájení léčby léky proti TBC druhé linie
- HIV séropozitivní nebo séronegativní, ale ne neznámý HIV sérostatus. Pokud byl poslední dokumentovaný negativní test na HIV více než 3 měsíce před randomizací, musí být vyhodnocen aktuální sérologický stav.
- Karnofského skóre > 60 (viz příloha B) při screeningu a randomizaci
- Ochota pacienta navštěvovat plánované následné návštěvy a podstupovat hodnocení studie.
- Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou během studijního režimu praktikovat adekvátní antikoncepci nebo se zdržet heterosexuálního styku.
Laboratorní parametry (prováděné během 14 dnů před randomizací):
- Odhadovaný sérový kreatinin < 2,0
- Koncentrace hemoglobinu ≥ 7,0 g/dl
- Počet krevních destiček ≥ 80 000/mm3
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 2000/ mm3
- Negativní těhotenský test (u žen ve fertilním věku) během randomizace/výchozího stavu
- Počet CD4 v případě infekce HIV (do 6 měsíců)
- Sérová ALT a celkový bilirubin
- Sérový albumin > 2,8 g/dl
- Schopnost poskytnout informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Známá chinolonová rezistence
- Serotoninový syndrom v anamnéze
- Symptomatická arytmie v anamnéze nebo užívání antiarytmik
- Předchozí léčba delamanidem nebo linezolidem
- Známá alergie nebo nesnášenlivost na chinolon nebo pyrazinamid
- Pacientky, které jsou těhotné nebo nejsou ochotny používat správnou antikoncepci v plodném věku
- Anamnéza intolerance galaktózy, Lappova deficitu laktázy, malabsorpce glukózy a galaktózy
- Potřeba trvalého užívání zakázaných drog při užívání studovaných drog (viz oddíl 5.6 níže)
- Anamnéza neuropatie zrakového nervu nebo periferní neuropatie
- Anamnéza hypersenzitivní reakce na studované léky
- Pacient má nárok na delamanid nebo bedachilin podle kritérií národního programu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: DAZZLE-24 týd
Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamide (DAZZLE) léčebný režim – delamanid 100 mg PO BID, linezolid 600 mg PO QD, levofloxacin 1000 mg PO QD a pyrazinamid 20-30 mg/kg PO QD po dobu 24 týdnů, s linezolidem 300 mg denně po 16 týdnech (tyto dávky jsou obvyklé dávky pro léčbu TBC pro všechny 4 studované látky).
|
Delamanid je lék používaný k léčbě tuberkulózy.
Konkrétně se používá spolu s dalšími antituberkulotiky u aktivní multirezistentní tuberkulózy.
Užívá se ústy.
Ostatní jména:
Linezolid je antibiotikum používané k léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, které jsou odolné vůči jiným antibiotikům.
Ostatní jména:
Levoflaxacin je antibiotikum používané k léčbě řady bakteriálních infekcí včetně akutní bakteriální sinusitidy, zápalu plic, infekcí močových cest, chronické prostatitidy a některých typů gastroenteritidy.
Spolu s jinými antibiotiky může být použit k léčbě tuberkulózy.
Ostatní jména:
Pyrazinamid je lék používaný v kombinaci s jinými léky, jako je isoniazid a rifampicin, při léčbě Mycobacterium tuberculosis.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: DAZZLE-32 týd
Delamanid, linezolid, levofloxacin, pyrazinamid (DAZZLE) delamanid 100 mg PO BID, linezolid 600 mg PO QD, levofloxacin 1000 mg PO QD a pyrazinamid 20-30 mg/kg PO QD po dobu 32 týdnů, se snížením dávky linezolidu na 300 mg denně po 16 týdnech (tyto dávky jsou obvyklé dávky pro léčbu TBC pro všechny 4 studované látky).
|
Delamanid je lék používaný k léčbě tuberkulózy.
Konkrétně se používá spolu s dalšími antituberkulotiky u aktivní multirezistentní tuberkulózy.
Užívá se ústy.
Ostatní jména:
Linezolid je antibiotikum používané k léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, které jsou odolné vůči jiným antibiotikům.
Ostatní jména:
Levoflaxacin je antibiotikum používané k léčbě řady bakteriálních infekcí včetně akutní bakteriální sinusitidy, zápalu plic, infekcí močových cest, chronické prostatitidy a některých typů gastroenteritidy.
Spolu s jinými antibiotiky může být použit k léčbě tuberkulózy.
Ostatní jména:
Pyrazinamid je lék používaný v kombinaci s jinými léky, jako je isoniazid a rifampicin, při léčbě Mycobacterium tuberculosis.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: DAZZLE-40 týd
Léčebný režim Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamide (DAZZLE): delamanid 100 mg PO BID, linezolid 600 mg PO QD, levofloxacin 1000 mg PO QD a pyrazinamid 20-30 mg/kg PO QD po dobu 40 týdnů se snížením dávky na linku 300 mg denně po 16 týdnech (tyto dávky jsou obvyklé dávky pro léčbu TBC pro všechny 4 studované látky).
|
Delamanid je lék používaný k léčbě tuberkulózy.
Konkrétně se používá spolu s dalšími antituberkulotiky u aktivní multirezistentní tuberkulózy.
Užívá se ústy.
Ostatní jména:
Linezolid je antibiotikum používané k léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, které jsou odolné vůči jiným antibiotikům.
Ostatní jména:
Levoflaxacin je antibiotikum používané k léčbě řady bakteriálních infekcí včetně akutní bakteriální sinusitidy, zápalu plic, infekcí močových cest, chronické prostatitidy a některých typů gastroenteritidy.
Spolu s jinými antibiotiky může být použit k léčbě tuberkulózy.
Ostatní jména:
Pyrazinamid je lék používaný v kombinaci s jinými léky, jako je isoniazid a rifampicin, při léčbě Mycobacterium tuberculosis.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: DAZZLE-48 týd
Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamide (DAZZLE) léčebný režim – delamanid 100 mg PO BID, linezolid 600 mg PO QD, levofloxacin 1000 mg PO QD a pyrazinamid 20-30 mg/kg PO QD po dobu 48 týdnů se snížením dávky na linku 300 mg denně po 16 týdnech (tyto dávky jsou obvyklé dávky pro léčbu TBC pro všechny 4 studované látky).
|
Delamanid je lék používaný k léčbě tuberkulózy.
Konkrétně se používá spolu s dalšími antituberkulotiky u aktivní multirezistentní tuberkulózy.
Užívá se ústy.
Ostatní jména:
Linezolid je antibiotikum používané k léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, které jsou odolné vůči jiným antibiotikům.
Ostatní jména:
Levoflaxacin je antibiotikum používané k léčbě řady bakteriálních infekcí včetně akutní bakteriální sinusitidy, zápalu plic, infekcí močových cest, chronické prostatitidy a některých typů gastroenteritidy.
Spolu s jinými antibiotiky může být použit k léčbě tuberkulózy.
Ostatní jména:
Pyrazinamid je lék používaný v kombinaci s jinými léky, jako je isoniazid a rifampicin, při léčbě Mycobacterium tuberculosis.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: DAZZLE-56 týd
Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamide (DAZZLE) léčebný režim – delamanid 100 mg PO BID, linezolid 600 mg PO QD, levofloxacin 1000 mg PO QD a pyrazinamid 20-30 mg/kg PO QD po dobu 56 týdnů, s linkou 300 mg denně po 16 týdnech (tyto dávky jsou obvyklé dávky pro léčbu TBC pro všechny 4 studované látky).
|
Delamanid je lék používaný k léčbě tuberkulózy.
Konkrétně se používá spolu s dalšími antituberkulotiky u aktivní multirezistentní tuberkulózy.
Užívá se ústy.
Ostatní jména:
Linezolid je antibiotikum používané k léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, které jsou odolné vůči jiným antibiotikům.
Ostatní jména:
Levoflaxacin je antibiotikum používané k léčbě řady bakteriálních infekcí včetně akutní bakteriální sinusitidy, zápalu plic, infekcí močových cest, chronické prostatitidy a některých typů gastroenteritidy.
Spolu s jinými antibiotiky může být použit k léčbě tuberkulózy.
Ostatní jména:
Pyrazinamid je lék používaný v kombinaci s jinými léky, jako je isoniazid a rifampicin, při léčbě Mycobacterium tuberculosis.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: WHO režim MDR-TB – 9 měs. nebo 20-24 měs
Léčba MDR-TB s 9měsíčním nebo 20-24měsíčním režimem schváleným WHO.
Směrnice WHO doporučují pro MDR-TB následující léčebný režim s 5 látkami: pyrazinamid; fluorochinolon; parenterální činidlo (typicky amikacin nebo kanamycin); ethionamid (nebo prothionamid); a buď cykloserin nebo kyselina para-aminosalicylová, s výhodou cykloserin.
|
Směrnice WHO doporučují pro MDR-TB následující léčebný režim s 5 látkami: pyrazinamid; fluorochinolon; parenterální činidlo (typicky amikacin nebo kanamycin); ethionamid (nebo prothionamid); a buď cykloserin nebo kyselina para-aminosalicylová, s výhodou cykloserin.
Lze použít krátké (9 měsíců) nebo delší (20-24 měsíců) léčebné plány.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úspěšný výsledek 18 měsíců po randomizaci pomocí výsledků kultivace, následných návštěv,
Časové okno: 18 měsíců
|
Úspěšný výsledek: pokud mají -ve liq kulturu výsledek 18 měsíců po a nebyli předchozí.
klasifikován jako neúspěšný.
Pokud pt není schopen produkovat sputum po 18 měsících, výsledek bude klasifikován jako úspěšný, pokud měl negativní kulturu při poslední návštěvě, při které byl schopen produkovat sputum.
Neúspěšný výsledek: dojde k jakémukoli z následujících případů, pokud pacient 1)d/c z přidělené studijní léčby a znovu začal v jiném režimu MDR-TB; 2) podstoupil operaci MDR-TB; 3) léčba prodloužena po plánovaném ukončení léčby z jiného důvodu, než je náhrada zmeškané léčby; 4) restartování léčby MDR-TB po plánovaném ukončení léčby; 5)Alokovaná léčba změněna z jakéhokoli jiného důvodu než d/c PZA, když je izolát odolný vůči PZA; 6) smrt v kterémkoli bodě až do 18 měsíců po randě; 7) má pozitivní kultivaci sputa 8 týdnů před plánovaným dokončením; 8) má pozitivní kultivaci sputa po konverzi kultury k datům uvedeným v kritériu číslo 7; 9) ltfu kdykoliv po rand & před dokončením 18 mos f/u
|
18 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sekundární - Nežádoucí příhody
Časové okno: 18 měsíců
|
Nežádoucí příhody (AE) stupeň 3 a vyšší, bez ohledu na příbuznost s léky v léčebném režimu pacienta s MDR-TB
|
18 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: C. Robert Horsburgh, MD, Boston University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce
- Bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Gram-pozitivní bakteriální infekce
- Infekce Actinomycetales
- Infekce Mycobacterium
- Tuberkulóza
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antineoplastická činidla
- Inhibitory topoizomerázy II
- Inhibitory topoizomerázy
- Antibakteriální látky
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Inhibitory syntézy proteinů
- Antituberkulární látky
- Cytochrom P-450 Inhibitory CYP1A2
- Antiinfekční látky, močové
- Renální agenti
- Linezolid
- Levofloxacin
- Ofloxacin
- Pyrazinamid
Další identifikační čísla studie
- H-36160
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .