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Eficácia e tolerabilidade de delamanida, linezolida, pirazinamida e levofloxacina (DAZZLE)

7 de setembro de 2017 atualizado por: Charles R Horsburgh, Boston University

Estudo Prospectivo, Randomizado e Aberto de Fase 3 da Eficácia e Tolerabilidade de Delamanid, Linezolida, Pirazinamida e Levofloxacina para o Tratamento de Pacientes com Multirresistente a Fluoroquinolonas - Tuberculose (MDR-TB)

O estudo proposto randomizará adultos (18 anos de idade ou mais) com TB multirresistente pulmonar com escarro contendo M. tuberculosis resistente à isoniazida e rifampicina por MTBDRplus e fluoroquinolona suscetível a MTBDRsl HIV soropositivo (com ou sem terapia antirretroviral) ou negativo (mas não desconhecido) e pontuação de Karnofsky > 60 em locais na Moldávia, Peru e Filipinas.

Os pacientes com MDR-TB serão randomizados para regime oral de delamanida (DLM), linezolida (LZD), levofloxacina (LFX) e pirazinamida (PZA) por 24, 32, 40, 48 ou 56 semanas ou padrão da Organização Mundial da Saúde (OMS) regime de atendimento MDR-TB (regime "Bangladesh modificado" de 9 meses ou regime padrão da OMS para MDR-TB).

Objetivo primário

1. Determine a duração mais curta do regime oral contendo delamanida que não seja inferior ao regime combinado padrão da OMS.

Objetivo Secundário

  1. Definir a segurança e tolerabilidade do esquema oral delamanida, linezolida, levofloxacina e pirazinamida.
  2. Determinar se a suscetibilidade inicial ao PZA está associada a um tempo mais curto para uma duração de tratamento não inferior.
  3. Identificar a relação entre os níveis séricos delamanida e linezolida e o tempo para conversão da cultura de escarro entre pacientes no regime oral contendo delamanida.
  4. Identificar a relação entre os níveis séricos delamanida e linezolida e a ocorrência de eventos adversos entre os pacientes no regime oral contendo delamanida.

Visão geral do estudo

Status

Retirado

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A tuberculose multirresistente (MDR-TB) é a tuberculose que é resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina, os dois medicamentos anti-TB mais importantes. A OMS estimou que mais de 480.000 novos casos de MDR-TB ocorreram em 127 países em 2014, causando 150.000 mortes; isso representa um aumento de 70% no número de casos desde 2000. As taxas de cura de MDR-TB são substancialmente mais baixas do que os 85% de cura esperados na TB suscetível a medicamentos. O regime de tratamento da TBMR atualmente recomendado pela OMS inclui pelo menos 4 medicamentos de segunda linha mais PZA por 18-24 meses, incluindo um agente injetável para a fase de indução de 6-8 meses. No entanto, a taxa global média de sucesso desse tratamento entre pacientes tratados em programas de TB é de apenas 50%. Mais recentemente, um regime de tratamento alternativo, conhecido como regime "Bangladesh", tornou-se disponível. Este regime utiliza 7 medicamentos administrados por 9 meses, mas ainda inclui um agente injetável, que é a causa das toxicidades mais comuns e graves observadas no tratamento MDR-TB. Em pacientes selecionados, esse esquema conseguiu atingir mais de 80% de cura, mas o uso foi restrito a áreas geográficas onde o uso prévio de medicamentos de segunda linha é raro. Serão necessárias alternativas para outros ambientes e pacientes com exposição prévia a medicamentos de segunda linha.

Os efeitos colaterais que limitam o tratamento são comuns ao usar medicamentos de segunda linha por longos períodos de tempo. No geral, 69-73% dos pacientes com MDR-TB tratados com o regime padrão da OMS relataram ter experimentado pelo menos um efeito colateral e 29%-55% descontinuaram um ou mais medicamentos do estudo devido à incapacidade de tolerar um medicamento. O regime de Bangladesh também apresenta toxicidade substancial, com 63% dos participantes apresentando reações adversas a medicamentos em um relatório. Assim, embora esse regime seja mais curto e ligeiramente melhor tolerado do que o regime padrão da OMS, ele ainda não oferece uma alternativa facilmente tolerada, principalmente porque contém um agente injetável.

O regime de 20-24 meses atualmente em uso expõe os pacientes à toxicidade da droga por períodos prolongados de tempo e demanda recursos humanos substanciais. Os pacientes que recebem esses regimes requerem dois anos de terapia diretamente observada com monitoramento cuidadoso da toxicidade da droga. A redução na duração do tratamento liberaria a equipe do programa para tratar outros pacientes de TB multirresistente. O desenvolvimento de um regime de tratamento mais curto aumentará muito a capacidade dos programas de acompanhar o aumento antecipado de pacientes que necessitam de tratamento.

Este aplicativo propõe um estudo para determinar se o regime oral de 9 meses que usa Delaminid, Linezolid, Levofloxacin e Pyrazinamide é tão bom quanto o atual padrão de tratamento da OMS.

O estudo propõe randomizar aproximadamente 300 adultos no Peru, Moldávia e Filipinas, onde a MDR-TB é comum.

Tipo de estudo

Intervencional

Estágio

  • Fase 3

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Homens e mulheres com idade ≥18 anos
  2. Sujeito tem tuberculose pulmonar
  3. Esfregaço de escarro, cultura ou ensaio Xpert MTB/RIF positivo, com Hain MTBDRplus mostrando resistência à Rifampicina (RIF) e resistência à Isoniazida (INH) e Hain MTBDRsl mostrando suscetibilidade à Fluoroquinolona.
  4. Pacientes dentro de duas semanas (≤14 dias) após o início dos medicamentos anti-TB de segunda linha
  5. HIV soropositivo ou soronegativo, mas não com status sorológico desconhecido para HIV. Se o último teste de HIV negativo documentado ocorreu mais de 3 meses antes da randomização, o status sorológico atual deve ser avaliado.
  6. Pontuação de Karnofsky > 60 (ver Apêndice B) na triagem e randomização
  7. Disposição do paciente em comparecer às consultas de acompanhamento agendadas e passar por avaliações do estudo.
  8. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar um controle de natalidade adequado ou abster-se de relações sexuais heterossexuais durante o regime de estudo.

  9. Parâmetros laboratoriais (realizados até 14 dias antes da randomização):

    • Creatinina sérica estimada < 2,0
    • Concentração de hemoglobina ≥ 7,0 g/dL
    • Contagem de plaquetas ≥ 80.000/mm3
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 2000/mm3
    • Teste de gravidez negativo (para mulheres com potencial para engravidar) durante a randomização/linha de base
    • Contagem de CD4 se infectado pelo HIV (dentro de 6 meses)
    • ALT sérica e bilirrubina total
    • Albumina sérica > 2,8 g/dL
  10. Capaz de fornecer consentimento informado

Critério de exclusão:

  1. Resistência conhecida às quinolonas
  2. História da síndrome da serotonina
  3. História de arritmia sintomática ou uso de agentes antiarrítmicos
  4. Tratamento anterior com delamanida ou linezolida
  5. Alergia ou intolerância conhecida a quinolona ou pirazinamida
  6. Pacientes grávidas ou que não desejam usar contraceptivos adequados em idade fértil
  7. Histórico médico de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, má absorção de glicose-galactose
  8. A necessidade de uso contínuo de drogas proibidas durante o uso das drogas do estudo (ver seção 5.6 abaixo)
  9. História de neuropatia óptica ou neuropatia periférica
  10. Histórico de reação de hipersensibilidade aos medicamentos do estudo
  11. O paciente é elegível para delamanid ou bedaquilina de acordo com os critérios do programa nacional

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: DAZZLE-24 semanas
Esquema de tratamento Delamanid, Linezolida, Levofloxacina, Pirazinamida (DAZZLE) - delamanida 100 mg PO BID, linezolida 600 mg PO QD, levofloxacina 1000 mg PO QD e pirazinamida 20-30 mg/Kg PO QD por 24 semanas, com redução da dose de linezolida para 300 mg diariamente após 16 semanas (essas doses são as doses usuais para o tratamento de TB para todos os 4 agentes do estudo).
Medicamento: Delamanid
Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
  • Deltyba
Medicamento: Linezolida
A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
  • Zyvox
Medicamento: Levofloxacina
A levoflaxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
  • Levaquin
Medicamento: Pirazinamida
A pirazinamida é um medicamento usado em combinação com outras drogas, como isoniazida e rifampicina, no tratamento do Mycobacterium tuberculosis.
Outros nomes:
  • Zinamida
Experimental: DESLUMBRAMENTO-32 semanas
Delamanida, Linezolida, Levofloxacina, Pirazinamida (DAZZLE) delamanida 100 mg PO BID, linezolida 600 mg PO QD, levofloxacina 1000 mg PO QD e pirazinamida 20-30 mg/Kg PO QD por 32 semanas, com redução da dose de linezolida para 300 mg diários após 16 semanas (essas doses são as doses usuais para tratamento de TB para todos os 4 agentes do estudo).
Medicamento: Delamanid
Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
  • Deltyba
Medicamento: Linezolida
A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
  • Zyvox
Medicamento: Levofloxacina
A levoflaxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
  • Levaquin
Medicamento: Pirazinamida
A pirazinamida é um medicamento usado em combinação com outras drogas, como isoniazida e rifampicina, no tratamento do Mycobacterium tuberculosis.
Outros nomes:
  • Zinamida
Experimental: DAZZLE-40 semanas
Esquema de tratamento Delamanid, Linezolida, Levofloxacina, Pirazinamida (DAZZLE): delamanida 100 mg PO BID, linezolida 600 mg PO QD, levofloxacina 1000 mg PO QD e pirazinamida 20-30 mg/Kg PO QD por 40 semanas, com redução da dose de linezolida para 300 mg diariamente após 16 semanas (essas doses são as doses usuais para o tratamento de TB para todos os 4 agentes do estudo).
Medicamento: Delamanid
Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
  • Deltyba
Medicamento: Linezolida
A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
  • Zyvox
Medicamento: Levofloxacina
A levoflaxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
  • Levaquin
Medicamento: Pirazinamida
A pirazinamida é um medicamento usado em combinação com outras drogas, como isoniazida e rifampicina, no tratamento do Mycobacterium tuberculosis.
Outros nomes:
  • Zinamida
Experimental: DESLUMBRAMENTO-48 semanas
Esquema de tratamento Delamanid, Linezolida, Levofloxacina, Pirazinamida (DAZZLE) - delamanida 100 mg PO BID, linezolida 600 mg PO QD, levofloxacina 1000 mg PO QD e pirazinamida 20-30 mg/Kg PO QD por 48 semanas, com redução da dose de linezolida para 300 mg diariamente após 16 semanas (essas doses são as doses usuais para o tratamento de TB para todos os 4 agentes do estudo).
Medicamento: Delamanid
Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
  • Deltyba
Medicamento: Linezolida
A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
  • Zyvox
Medicamento: Levofloxacina
A levoflaxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
  • Levaquin
Medicamento: Pirazinamida
A pirazinamida é um medicamento usado em combinação com outras drogas, como isoniazida e rifampicina, no tratamento do Mycobacterium tuberculosis.
Outros nomes:
  • Zinamida
Experimental: DAZZLE-56 semanas
Esquema de tratamento Delamanid, Linezolida, Levofloxacina, Pirazinamida (DAZZLE) - delamanida 100 mg PO BID, linezolida 600 mg PO QD, levofloxacina 1000 mg PO QD e pirazinamida 20-30 mg/Kg PO QD por 56 semanas, com redução da dose de linezolida para 300 mg diariamente após 16 semanas (essas doses são as doses usuais para o tratamento de TB para todos os 4 agentes do estudo).
Medicamento: Delamanid
Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
  • Deltyba
Medicamento: Linezolida
A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
  • Zyvox
Medicamento: Levofloxacina
A levoflaxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
  • Levaquin
Medicamento: Pirazinamida
A pirazinamida é um medicamento usado em combinação com outras drogas, como isoniazida e rifampicina, no tratamento do Mycobacterium tuberculosis.
Outros nomes:
  • Zinamida
Comparador Ativo: Regime de TB multirresistente da OMS - 9 meses ou 20-24 meses
Tratamento de MDR-TB com esquema aprovado pela OMS de 9 meses ou 20-24 meses. As diretrizes da OMS recomendam o seguinte regime de tratamento de 5 agentes para TB-MDR: pirazinamida; uma fluoroquinolona; um agente parenteral (tipicamente amicacina ou canamicina); etionamida (ou protionamida); e cicloserina ou ácido para-aminossalicílico, com preferência para cicloserina.
Medicamento: Regime de TB multirresistente da OMS
As diretrizes da OMS recomendam o seguinte regime de tratamento de 5 agentes para TB-MDR: pirazinamida; uma fluoroquinolona; um agente parenteral (tipicamente amicacina ou canamicina); etionamida (ou protionamida); e cicloserina ou ácido para-aminossalicílico, com preferência para cicloserina. Programas de tratamento curtos (9 meses) ou mais longos (20-24 meses) podem ser usados.
Outros nomes:
  • Esquema de tratamento de 5 agentes para MDR-TB

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resultado bem-sucedido em 18 meses após a randomização usando resultados de cultura, visitas de acompanhamento,
Prazo: 18 meses
Resultado bem-sucedido: se eles tiverem um resultado de cultura -ve liq 18 meses depois e não tendo sido anterior. classificado como insucesso. Se o paciente for incapaz de produzir escarro em 18 meses, o resultado será classificado como bem-sucedido se ele tiver cinco culturas na última consulta em que foi capaz de produzir escarro. Resultado sem sucesso: qualquer um dos seguintes ocorrer, se o paciente 1)d/c do tratamento de estudo alocado & reiniciado em um regime diferente de MDR-TB; 2) fez cirurgia para TB-MDR; 3) tratamento estendido além do final programado do tratamento por qualquer motivo que não seja a recuperação do tratamento perdido; 4) reiniciou o tratamento de MDR-TB após o término programado do tratamento; 5) Tratamento alocado alterado por qualquer motivo que não seja d/c de PZA quando o isolado é resistente a PZA; 6) morte em qualquer ponto até 18 meses após o rand; 7) tem uma cultura de escarro +ve 8 semanas antes da conclusão programada; 8) tem +5 cultura de escarro após a conversão da cultura nas datas especificadas no critério número 7; 9)ltfu a qualquer momento pós rand e antes da conclusão dos 18 meses f/u
18 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Secundário - Eventos Adversos
Prazo: 18 meses
Eventos adversos (EA) grau 3 e acima, independentemente da relação com medicamentos no regime de tratamento de MDR-TB do paciente
18 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Boston University

Colaboradores

University of Florida
Westat

Investigadores

  • Investigador principal: C. Robert Horsburgh, MD, Boston University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Antecipado)

1 de agosto de 2017

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de agosto de 2021

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de agosto de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

21 de outubro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de novembro de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

29 de novembro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

11 de setembro de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

7 de setembro de 2017

Última verificação

1 de setembro de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • H-36160

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Indeciso

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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