- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02975570
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Delamanid, Linezolid, Pyrazinamid und Levofloxacin (DAZZLE)
Prospektive, randomisierte, offene Phase-3-Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Delamanid, Linezolid, Pyrazinamid und Levofloxacin zur Behandlung von Patienten mit Fluorchinolon-empfindlicher multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB)
Die vorgeschlagene Studie wird Erwachsene (18 Jahre oder älter) mit pulmonaler MDR-TB mit Sputum randomisieren, das M. tuberculosis enthält, das gemäß MTBDRplus Isoniazid- und Rifampin-resistent und gemäß MTBDRsl Fluorchinolon-empfindlich ist HIV-seropositiv (mit oder ohne antiretrovirale Therapie) oder negativ (aber nicht unbekannt) und Karnofsky-Score von >60 an Standorten in Moldawien, Peru und auf den Philippinen.
Patienten mit MDR-TB werden randomisiert einer oralen Behandlung mit Delamanid (DLM), Linezolid (LZD), Levofloxacin (LFX) und Pyrazinamid (PZA) für 24, 32, 40, 48 oder 56 Wochen oder dem Standard der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zugeteilt of care MDR-TB-Therapie (9-monatige „modifizierte Bangladesch“-Therapie oder WHO-Standard-MDR-TB-Therapie).
Hauptziel
1. Bestimmen Sie die kürzeste Dauer der Delamanid-haltigen oralen Therapie, die der kombinierten WHO-Standardtherapie nicht unterlegen ist.
Sekundäres Ziel
- Definieren Sie die Sicherheit und Verträglichkeit des oralen Behandlungsschemas mit Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid.
- Bestimmen Sie, ob die PZA-Empfindlichkeit zu Studienbeginn mit einer kürzeren Zeit bis zu einer nicht minderwertigen Behandlungsdauer verbunden ist.
- Identifizieren Sie die Beziehung zwischen den Wirkstoffspiegeln von Delamanid und Linezolid im Serum und der Zeit bis zur Konversion der Sputumkultur bei Patienten unter oraler Behandlung mit Delamanid.
- Identifizieren Sie die Beziehung zwischen Delamanid- und Linezolid-Serumspiegeln und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen bei Patienten unter der Delamanid-haltigen oralen Behandlung.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Multiresistente Tuberkulose (MDR-TB) ist Tuberkulose, die mindestens gegen Isoniazid und Rifampicin, die beiden wichtigsten Anti-TB-Medikamente, resistent ist. Schätzungen der WHO zufolge traten 2014 in 127 Ländern über 480.000 neue Fälle von MDR-TB auf, die 150.000 Todesfälle verursachten; dies entspricht einem Anstieg der Fallzahlen um 70 % seit dem Jahr 2000. MDR-TB-Heilungsraten sind wesentlich niedriger als die Heilung von 85+ %, die bei arzneimittelempfindlicher TB erwartet wird. Das derzeit von der WHO empfohlene MDR-TB-Behandlungsschema umfasst mindestens 4 Zweitlinienmedikamente plus PZA für 18-24 Monate, einschließlich eines injizierbaren Mittels für die Induktionsphase von 6-8 Monaten. Die durchschnittliche globale Erfolgsrate einer solchen Behandlung bei Patienten, die in TB-Programmen behandelt werden, beträgt jedoch nur 50 %. In jüngerer Zeit ist ein alternatives Behandlungsschema, das als "Bangladesh"-Schema bekannt ist, verfügbar geworden. Dieses Schema verwendet 7 Medikamente, die 9 Monate lang verabreicht werden, enthält aber immer noch ein injizierbares Mittel, das die Ursache für die häufigsten und schwerwiegendsten Toxizitäten ist, die während der Behandlung beobachtet werden MDR-TB. Bei ausgewählten Patienten konnte mit diesem Regime eine Heilung von über 80 % erzielt werden, die Anwendung wurde jedoch auf geografische Gebiete beschränkt, in denen die vorherige Verwendung von Zweitlinienmedikamenten selten ist. Für andere Situationen und Patienten mit vorheriger Zweitlinien-Medikamentenexposition werden Alternativen erforderlich sein.
Nebenwirkungen, die die Behandlung einschränken, treten häufig auf, wenn Medikamente der zweiten Wahl über einen längeren Zeitraum angewendet werden. Insgesamt wurde berichtet, dass 69–73 % der Patienten mit MDR-TB, die mit dem WHO-Standardregime behandelt wurden, mindestens eine Nebenwirkung hatten, und 29 %–55 % brachen ein oder mehrere Studienmedikamente ab, weil sie ein Medikament nicht vertragen. Das Regime aus Bangladesch weist auch eine erhebliche Toxizität auf, wobei in einem Bericht bei 63 % der Teilnehmer unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftraten. Obwohl dieses Schema kürzer und etwas besser verträglich ist als das WHO-Standardschema, stellt es daher immer noch keine leicht verträgliche Alternative dar, hauptsächlich weil es ein injizierbares Mittel enthält.
Das gegenwärtig verwendete 20- bis 24-monatige Regime setzt Patienten über lange Zeiträume einer Arzneimitteltoxizität aus und erfordert beträchtliche Humanressourcen. Patienten, die diese Therapien erhalten, benötigen eine zweijährige direkt überwachte Therapie mit sorgfältiger Überwachung auf Arzneimitteltoxizität. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer würde das Programmpersonal freisetzen, um zusätzliche MDR-TB-Patienten zu behandeln. Die Entwicklung eines kürzeren Behandlungsschemas wird die Fähigkeit von Programmen erheblich verbessern, mit der erwarteten Zunahme von Patienten, die eine Behandlung benötigen, Schritt zu halten.
Dieser Antrag schlägt eine Studie vor, um festzustellen, ob das 9-monatige orale Regime mit Delaminid, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid so gut ist wie der aktuelle Behandlungsstandard der WHO.
Die Studie schlägt vor, ungefähr 300 Erwachsene in Peru, Moldawien und den Philippinen, wo MDR-TB weit verbreitet ist, randomisiert zu untersuchen.
Studientyp
Phase
- Phase 3
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
- Das Subjekt hat Lungentuberkulose
- Sputumabstrich, Kultur oder Xpert MTB/RIF Assay positiv, wobei Hain MTBDRplus Rifampin (RIF)-Resistenz und Isoniazid (INH)-Resistenz zeigt und Hain MTBDRsl Fluorchinolon-Empfindlichkeit zeigt.
- Patienten innerhalb von zwei Wochen (≤14 Tage) nach Beginn der Behandlung mit Zweitlinien-Anti-TB-Medikamenten
- HIV-seropositiv oder seronegativ, aber nicht unbekannter HIV-Serostatus. Liegt der letzte dokumentierte negative HIV-Test mehr als 3 Monate vor der Randomisierung, muss der aktuelle Serostatus beurteilt werden.
- Karnofsky-Score von > 60 (siehe Anhang B) bei Screening und Randomisierung
- Bereitschaft des Patienten, an geplanten Nachsorgeuntersuchungen teilzunehmen und sich Studienbewertungen zu unterziehen.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung zu praktizieren oder während des Studienregimes auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
Laborparameter (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt):
- Geschätztes Serumkreatinin < 2,0
- Hämoglobinkonzentration ≥ 7,0 g/dL
- Thrombozytenzahl von ≥ 80.000/mm3
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 2000/mm3
- Negativer Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) während der Randomisierung/Baseline
- CD4-Zahl bei HIV-Infektion (innerhalb von 6 Monaten)
- Serum-ALT und Gesamtbilirubin
- Serumalbumin > 2,8 g/dl
- In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
Ausschlusskriterien:
- Bekannte Chinolonresistenz
- Geschichte des Serotonin-Syndroms
- Vorgeschichte von symptomatischer Arrhythmie oder Einnahme von Antiarrhythmika
- Vorherige Behandlung mit Delamanid oder Linezolid
- Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Chinolon oder Pyrazinamid
- Patientinnen, die schwanger sind oder nicht bereit sind, im gebärfähigen Alter geeignete Verhütungsmittel anzuwenden
- Krankengeschichte von Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption
- Die Notwendigkeit der fortgesetzten Einnahme verbotener Arzneimittel während der Einnahme von Studienmedikamenten (siehe Abschnitt 5.6 unten)
- Anamnese einer Optikusneuropathie oder peripheren Neuropathie
- Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Studienmedikamente
- Der Patient ist gemäß den Kriterien des nationalen Programms für Delamanid oder Bedaquilin geeignet
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: DAZZLE-24 Wo
Behandlungsschema mit Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamid (DAZZLE) – Delamanid 100 mg p.o 300 mg täglich nach 16 Wochen (diese Dosen sind die üblichen Dosen zur Behandlung von TB für alle 4 Studienwirkstoffe).
|
Delamanid ist ein Medikament zur Behandlung von Tuberkulose.
Insbesondere wird es zusammen mit anderen Antituberkulose-Medikamenten bei aktiver multiresistenter Tuberkulose eingesetzt.
Es wird oral eingenommen.
Andere Namen:
Linezolid ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika resistent sind.
Andere Namen:
Levoflaxacin ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung einer Reihe von bakteriellen Infektionen eingesetzt wird, darunter akute bakterielle Sinusitis, Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, chronische Prostatitis und einige Arten von Gastroenteritis.
Zusammen mit anderen Antibiotika kann es zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden.
Andere Namen:
Pyrazinamid ist ein Medikament, das in Kombination mit anderen Medikamenten wie Isoniazid und Rifampicin zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis verwendet wird.
Andere Namen:
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Experimental: DAZZLE-32 Wo
Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamid (DAZZLE) Delamanid 100 mg p.o. BID, Linezolid 600 mg p.o. QD, Levofloxacin 1000 mg p.o. QD und Pyrazinamid 20-30 mg/kg p.o nach 16 Wochen (diese Dosen sind die üblichen Dosen zur Behandlung von TB für alle 4 Studienwirkstoffe).
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Delamanid ist ein Medikament zur Behandlung von Tuberkulose.
Insbesondere wird es zusammen mit anderen Antituberkulose-Medikamenten bei aktiver multiresistenter Tuberkulose eingesetzt.
Es wird oral eingenommen.
Andere Namen:
Linezolid ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika resistent sind.
Andere Namen:
Levoflaxacin ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung einer Reihe von bakteriellen Infektionen eingesetzt wird, darunter akute bakterielle Sinusitis, Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, chronische Prostatitis und einige Arten von Gastroenteritis.
Zusammen mit anderen Antibiotika kann es zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden.
Andere Namen:
Pyrazinamid ist ein Medikament, das in Kombination mit anderen Medikamenten wie Isoniazid und Rifampicin zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis verwendet wird.
Andere Namen:
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Experimental: DAZZLE-40 Wo
Behandlungsschema mit Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamid (DAZZLE): Delamanid 100 mg p.o 300 mg täglich nach 16 Wochen (diese Dosen sind die üblichen Dosen zur Behandlung von TB für alle 4 Studienwirkstoffe).
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Delamanid ist ein Medikament zur Behandlung von Tuberkulose.
Insbesondere wird es zusammen mit anderen Antituberkulose-Medikamenten bei aktiver multiresistenter Tuberkulose eingesetzt.
Es wird oral eingenommen.
Andere Namen:
Linezolid ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika resistent sind.
Andere Namen:
Levoflaxacin ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung einer Reihe von bakteriellen Infektionen eingesetzt wird, darunter akute bakterielle Sinusitis, Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, chronische Prostatitis und einige Arten von Gastroenteritis.
Zusammen mit anderen Antibiotika kann es zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden.
Andere Namen:
Pyrazinamid ist ein Medikament, das in Kombination mit anderen Medikamenten wie Isoniazid und Rifampicin zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis verwendet wird.
Andere Namen:
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Experimental: DAZZLE-48 Wo
Behandlungsschema mit Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamid (DAZZLE) – Delamanid 100 mg p.o 300 mg täglich nach 16 Wochen (diese Dosen sind die üblichen Dosen zur Behandlung von TB für alle 4 Studienwirkstoffe).
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Delamanid ist ein Medikament zur Behandlung von Tuberkulose.
Insbesondere wird es zusammen mit anderen Antituberkulose-Medikamenten bei aktiver multiresistenter Tuberkulose eingesetzt.
Es wird oral eingenommen.
Andere Namen:
Linezolid ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika resistent sind.
Andere Namen:
Levoflaxacin ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung einer Reihe von bakteriellen Infektionen eingesetzt wird, darunter akute bakterielle Sinusitis, Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, chronische Prostatitis und einige Arten von Gastroenteritis.
Zusammen mit anderen Antibiotika kann es zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden.
Andere Namen:
Pyrazinamid ist ein Medikament, das in Kombination mit anderen Medikamenten wie Isoniazid und Rifampicin zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis verwendet wird.
Andere Namen:
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Experimental: DAZZLE-56 Wo
Behandlungsschema mit Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamid (DAZZLE) – Delamanid 100 mg p.o 300 mg täglich nach 16 Wochen (diese Dosen sind die üblichen Dosen zur Behandlung von TB für alle 4 Studienwirkstoffe).
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Delamanid ist ein Medikament zur Behandlung von Tuberkulose.
Insbesondere wird es zusammen mit anderen Antituberkulose-Medikamenten bei aktiver multiresistenter Tuberkulose eingesetzt.
Es wird oral eingenommen.
Andere Namen:
Linezolid ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika resistent sind.
Andere Namen:
Levoflaxacin ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung einer Reihe von bakteriellen Infektionen eingesetzt wird, darunter akute bakterielle Sinusitis, Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, chronische Prostatitis und einige Arten von Gastroenteritis.
Zusammen mit anderen Antibiotika kann es zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden.
Andere Namen:
Pyrazinamid ist ein Medikament, das in Kombination mit anderen Medikamenten wie Isoniazid und Rifampicin zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis verwendet wird.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: WHO-MDR-TB-Regime – 9 Monate oder 20–24 Monate
MDR-TB-Behandlung mit 9-monatigem oder 20-24-monatigem, von der WHO zugelassenem Regime.
Die WHO-Richtlinien empfehlen das folgende 5-Wirkstoff-Behandlungsschema für MDR-TB: Pyrazinamid; ein Fluorchinolon; ein parenterales Mittel (typischerweise Amikacin oder Kanamycin); Ethionamid (oder Prothionamid); und entweder Cycloserin oder para-Aminosalicylsäure, wobei Cycloserin bevorzugt wird.
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Die WHO-Richtlinien empfehlen das folgende 5-Wirkstoff-Behandlungsschema für MDR-TB: Pyrazinamid; ein Fluorchinolon; ein parenterales Mittel (typischerweise Amikacin oder Kanamycin); Ethionamid (oder Prothionamid); und entweder Cycloserin oder para-Aminosalicylsäure, wobei Cycloserin bevorzugt wird.
Es können kurze (9 Monate) oder längere (20-24 Monate) Behandlungspläne verwendet werden.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Erfolgreiches Ergebnis 18 Monate nach Randomisierung unter Verwendung von Kulturergebnissen, Nachsorgebesuchen,
Zeitfenster: 18 Monate
|
Erfolgreiches Ergebnis: wenn sie ein -ve liq Kulturergebnis haben 18 mos post rand war nicht prev.
als erfolglos eingestuft.
Wenn der Patient nach 18 Monaten kein Sputum produzieren kann, wird das Ergebnis als erfolgreich eingestuft, wenn er beim letzten Besuch eine -ve-Kultur hat, bei der er in der Lage war, Sputum zu produzieren.
Nicht erfolgreiches Ergebnis: Eines der folgenden Ereignisse tritt auf, wenn Patient 1)d/c aus der zugewiesenen Studienbehandlung stammt und mit einem unterschiedlichen MDR-TB-Regime wieder aufgenommen wird; 2) wurde wegen MDR-TB operiert; 3) die Behandlung über das geplante Ende der Behandlung hinaus verlängert wurde, aus anderen Gründen als dem Ausgleich der versäumten Behandlung; 4) Wiederaufnahme einer MDR-TB-Behandlung nach dem geplanten Ende der Behandlung; 5) Die zugewiesene Behandlung wurde aus einem anderen Grund als dem D/C von PZA geändert, wenn das Isolat gegen PZA resistent ist; 6)Tod zu irgendeinem Zeitpunkt bis zu 18 Monate nach dem Rand; 7) hat eine +ve Sputumkultur 8 Wochen vor der Scheduling-Vervollständigung; 8) +ve Sputumkultur nach Kulturumwandlung bis zu den in Kriterium Nummer 7 angegebenen Daten; 9) ltfu jederzeit nach Rand & vor Abschluss der 18 Monate f/u
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18 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Sekundär – Nebenwirkungen
Zeitfenster: 18 Monate
|
Unerwünschte Ereignisse (AE) Grad 3 und höher, unabhängig vom Zusammenhang mit Arzneimitteln im MDR-TB-Behandlungsschema des Patienten
|
18 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: C. Robert Horsburgh, MD, Boston University
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Infektionen
- Bakterielle Infektionen
- Bakterielle Infektionen und Mykosen
- Grampositive bakterielle Infektionen
- Actinomycetales-Infektionen
- Mycobacterium-Infektionen
- Tuberkulose
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Topoisomerase-II-Inhibitoren
- Topoisomerase-Inhibitoren
- Antibakterielle Mittel
- Cytochrom-P-450-Enzym-Inhibitoren
- Proteinsynthese-Inhibitoren
- Antituberkulöse Mittel
- Cytochrom P-450 CYP1A2-Inhibitoren
- Antiinfektiva, Urin
- Renale Agenten
- Linezolid
- Levofloxacin
- Ofloxacin
- Pyrazinamid
Andere Studien-ID-Nummern
- H-36160
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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