BI 443651 Vícenásobná stoupající dávka u zdravých dobrovolníků s následným křížením u subjektů CF

Kritéria pro zařazení:

Zdraví dobrovolníci:

• Podepsaný informovaný souhlas
• Zdravé mužské nebo ženské subjekty
• - Ženám ve fertilním věku (WOCBP) by měla být dávka podávána pouze po potvrzené menstruaci a/nebo s hladinou progesteronu v den -5 až den -3, která vykazuje pokles od výchozí hodnoty, což ukazuje na menstruační krvácení před podáním dávky.
• Věk od 18 do 55 let (včetně)
• Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 až 32,0 kg/m2 (včetně)
• Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a usilovná vitální kapacita (FVC) rovný nebo větší než 80 % předpokládaného normálu, při screeningu a před randomizací

Cystická fibróza (zkřížená část):

• Podepsaný informovaný souhlas
• Muži nebo ženy s dokumentovanou diagnózou cystické fibrózy
• Ženám ve fertilním věku (WOCBP) by měla být dávka podávána pouze po potvrzené menstruaci a/nebo s hladinou progesteronu v den -5 až den -3, což ukazuje pokles od výchozí hodnoty, což ukazuje na menstruační krvácení před podáním dávky. U subjektů s CF ve fertilním věku to musí být potvrzeno před druhým obdobím léčby.
• Věk 18 až 55 let (vše včetně)
• BMI 18 až 32,0 kg/m2 (včetně)
• FEV1 před bronchodilatací >/= až 70 % předpokládané normální hodnoty při screeningu a před randomizací
• Klinická stabilita definovaná bez známek akutní infekce horních nebo dolních cest dýchacích; žádná plicní exacerbace vyžadující použití i.v. / perorální / inhalační antibiotika nebo perorální kortikosteroidy; žádná změna v léčbě plicních onemocnění; pokud užíváte cyklická antibiotika, musí být zahájena do 2 týdnů před randomizací; žádné akutní (závažné nebo nezávažné) onemocnění nesouvisející s cystickou fibrózou; žádná infekce organismem spojená s rychlejším poklesem funkce plic (např. Burkholderia cenocepacia, B dolosa nebo Mycobacterium abscessus).
• Schopný provést technicky přijatelný test plicních funkcí (PFT)
• Platí další kritéria pro zařazení.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli známky souběžného onemocnění, které zkoušející považuje za klinicky významné, včetně gastrointestinálních, jaterních, ledvinových, respiračních, kardiovaskulárních, metabolických, imunologických, dermatologických, hematologických, neurologických a psychiatrických, onkologických, koagulačních nebo hormonálních poruch, jak bylo stanoveno anamnézou, vyšetřením, a klinické zkoušky při screeningu, které mohou podle názoru zkoušejícího vést k některému z následujících:

  • Vystavte subjekt riziku kvůli účasti ve studii.
  • Ovlivněte výsledky studie.
  • Zpochybnit schopnost subjektu účastnit se studie.
• Chronické nebo relevantní akutní infekce.
• Anamnéza relevantní ortostatické hypotenze, mdloby nebo výpadky vědomí
• Infarkt myokardu v anamnéze; akutní koronární syndrom v anamnéze
• Anamnéza a/nebo aktivní život ohrožující srdeční arytmie podle hodnocení zkoušejícího
• Velký chirurgický zákrok (závažný podle hodnocení zkoušejícího)
• Chronické onemocnění ledvin v anamnéze (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) <59 ml/min včetně korekcí podle etnické příslušnosti)
• Anamnéza relevantní alergie nebo přecitlivělosti (včetně alergie na zkoušený lék nebo jeho pomocné látky)
• Nevhodné žíly pro punkci žíly (například žíly, které se obtížně lokalizují, jsou přístupné nebo propíchnuté, žíly s tendencí k prasknutí během punkce nebo po punkci) podle posouzení zkoušejícího
• Jakýkoli nález při lékařském vyšetření (včetně krevního tlaku (BP), tepové frekvence (PR) nebo elektrokardiogramu (EKG) se odchyluje od normálu a je zkoušejícím posouzen jako klinicky relevantní
• Jakákoli laboratorní hodnota mimo referenční rozmezí, kterou zkoušející považuje za klinicky relevantní, zvláště dobrovolníci se sérovým draslíkem > horní hranice normálu, by měli být vyloučeni; Bezpečnostní laboratorní screening a Den -7 až Den -3, hodnocení lze během screeningu dvakrát opakovat.
• U zdravých dobrovolníků opakované měření (tj. > 2 měření) systolického krevního tlaku mimo rozmezí 90 až 140 mmHg, diastolického krevního tlaku mimo rozmezí 50 až 90 mmHg. Vyřazeni budou dobrovolníci s tepovou frekvencí mimo rozsah 45 až 90 tepů/min.
• Výrazné základní prodloužení průměrného intervalu QT/QTcF (jako jsou intervaly QTcF, které jsou opakovaně delší než 450 ms u mužů nebo opakovaně delší než 470 ms u žen) nebo jakýkoli jiný relevantní nález EKG při screeningu nebo před randomizací
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (jako je srdeční selhání, hypokalémie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
• Do 10 dnů před podáním zkušebního léku užívání léků, které by mohly přiměřeně ovlivnit výsledky studie nebo které by mohly prodloužit interval QT/QTcF
• Příjem léků s dlouhým poločasem (více než 24 hodin) během 30 dnů nebo méně než 10 poločasů příslušného léku před podáním zkušebního léku, pokud to není povoleno u léků.
• Subjekty s CF léčené nepovolenou souběžnou medikací. Specificky jsou omezeny léky způsobující změny draslíku v séru
• Současná nebo předchozí účast v jiné intervenční studii, včetně případů, kdy byl nebo bude podán hodnocený lék během 60 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem
• Pro zdravé dobrovolníky a subjekty s CF: současní kuřáci nebo bývalí kuřáci méně než 12 měsíců a/nebo s anamnézou balení delší než 5 let
• Platí další kritéria vyloučení