BI 443651 Mehrfach ansteigende Dosis bei gesunden Freiwilligen, gefolgt von einem Cross-over bei CF-Probanden

Einschlusskriterien:

Gesunde Freiwillige:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Gesunde männliche oder weibliche Probanden
• - Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten nur nach einer bestätigten Menstruation und/oder mit einem Progesteronspiegel an Tag -5 bis Tag -3 behandelt werden, der einen Rückgang gegenüber dem Ausgangswert aufweist, was auf eine Menstruationsblutung vor der Dosierung hinweist.
• Alter von 18 bis 55 Jahren (inkl.)
• Body-Mass-Index (BMI) von 18,5 bis 32,0 kg/m2 (inkl.)
• Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) von gleich oder mehr als 80 % des vorhergesagten Normalwerts beim Screening und vor der Randomisierung

Mukoviszidose (Crossover-Teil):

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Männer oder Frauen mit einer dokumentierten Diagnose von Mukoviszidose
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten nur nach einer bestätigten Menstruation und/oder mit einem Progesteronspiegel an Tag -5 bis Tag -3 verabreicht werden, der einen Rückgang gegenüber dem Ausgangswert aufweist, was auf eine Menstruationsblutung vor der Dosierung hinweist. Bei CF-Patienten im gebärfähigen Alter muss dies vor der zweiten Behandlungsperiode bestätigt werden.
• Alter 18 bis 55 Jahre (jeweils einschließlich)
• BMI von 18 bis 32,0 kg/m2 (inkl.)
• FEV1 vor Bronchodilatator >/= bis 70 % des vorhergesagten Normalwerts beim Screening und vor der Randomisierung
• Klinische Stabilität, definiert als kein Hinweis auf eine akute Infektion der oberen oder unteren Atemwege; keine pulmonale Exazerbation, die die Anwendung von i.v. / orale / inhalierte Antibiotika oder orale Kortikosteroide; keine Änderung der Therapie der Lungenerkrankung; wenn Antibiotika zyklisch verabreicht werden, müssen diese innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung begonnen werden; keine akute (schwere oder nicht schwere) Erkrankung, die nicht mit zystischer Fibrose in Zusammenhang steht; keine Infektion mit einem Organismus, der mit einem schnelleren Rückgang der Lungenfunktion einhergeht (z. B. Burkholderia cenocepacia, B. dolosa oder Mycobacterium abscessus).
• In der Lage, technisch akzeptable Lungenfunktionstests (PFTs) durchzuführen
• Es gelten weitere Einschlusskriterien.

Ausschlusskriterien:

• Jeglicher Hinweis auf eine Begleiterkrankung, die vom Prüfarzt als klinisch relevant beurteilt wird, einschließlich gastrointestinaler, hepatischer, renaler, respiratorischer, kardiovaskulärer, metabolischer, immunologischer, dermatologischer, hämatologischer, neurologischer und psychiatrischer, onkologischer, Gerinnungs- oder Hormonstörungen, die durch Anamnese, Untersuchung, und klinische Untersuchungen beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes zu einem der folgenden Ergebnisse führen können:

  • Setzen Sie das Subjekt wegen der Teilnahme an der Studie einem Risiko aus.
  • Beeinflussen Sie die Ergebnisse der Studie.
  • Bezweifeln Sie die Fähigkeit des Probanden, an der Studie teilzunehmen.
• Chronische oder relevante akute Infektionen.
• Geschichte relevanter orthostatischer Hypotonie, Ohnmachtsanfälle oder Blackouts
• Myokardinfarkt in der Vorgeschichte; Geschichte des akuten Koronarsyndroms
• Vorgeschichte und/oder aktive lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Größerer chirurgischer Eingriff (größer nach Einschätzung des Prüfarztes)
• Chronische Nierenerkrankung in der Vorgeschichte (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) <59 mls/min, einschließlich Korrekturen nach ethnischer Zugehörigkeit)
• Vorgeschichte einer relevanten Allergie oder Überempfindlichkeit (einschließlich Allergie gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe)
• Ungeeignete Venen für die Venenpunktion (z. B. Venen, die schwer zu lokalisieren, zugänglich oder zu punktieren sind, Venen, die während oder nach der Punktion zum Platzen neigen), wie vom Prüfarzt beurteilt
• Jeder Befund bei der medizinischen Untersuchung (einschließlich Blutdruck (BP), Pulsfrequenz (PR) oder Elektrokardiogramm (EKG) weicht vom Normalwert ab und wird vom Prüfarzt als klinisch relevant beurteilt
• Alle Laborwerte außerhalb des Referenzbereichs, die der Prüfarzt für klinisch relevant hält, insbesondere Freiwillige mit Serumkalium > oberer Normwert, sollten ausgeschlossen werden; Sicherheitslaborscreening und Tag -7 bis Tag -3, Auswertung kann während des Screenings zweimal wiederholt werden.
• Bei gesunden Probanden ist eine wiederholte Messung (d. h. > 2 Messungen) systolischer Blutdruck außerhalb des Bereichs von 90 bis 140 mmHg, diastolischer Blutdruck außerhalb des Bereichs von 50 bis 90 mmHg. Freiwillige mit einer Pulsfrequenz außerhalb des Bereichs von 45 bis 90 bpm werden ausgeschlossen.
• Eine deutliche Verlängerung des mittleren QT/QTcF-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. QTcF-Intervalle, die wiederholt länger als 450 ms bei Männern oder wiederholt länger als 470 ms bei Frauen sind) oder andere relevante EKG-Befunde beim Screening oder vor der Randomisierung
• Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms).
• Innerhalb von 10 Tagen vor Verabreichung der Studienmedikation Einnahme von Medikamenten, die die Ergebnisse der Studie angemessen beeinflussen oder das QT/QTcF-Intervall verlängern könnten
• Einnahme von Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit (mehr als 24 Stunden) innerhalb von 30 Tagen oder weniger als 10 Halbwertszeiten des jeweiligen Arzneimittels vor der Verabreichung der Studienmedikation, sofern dies nicht als Arzneimittel zugelassen ist.
• CF-Patienten, die mit nicht zugelassenen Begleitmedikationen behandelt wurden. Insbesondere Medikamente, die Veränderungen des Serumkaliums verursachen, sind eingeschränkt
• Aktuelle oder frühere Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie, einschließlich, wenn ein Prüfpräparat innerhalb von 60 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening verabreicht wurde oder wird
• Für gesunde Freiwillige und CF-Patienten: aktuelle Raucher oder Ex-Raucher von weniger als 12 Monaten und/oder mit einer Packungsjahresgeschichte von mehr als 5 Jahren
• Es gelten weitere Ausschlusskriterien