BI 443651 Aumento multiplo della dose in volontari sani seguito da un cross-over in soggetti CF

Criterio di inclusione:

Volontari sani:

• Consenso informato firmato
• Soggetti maschi o femmine sani
• - Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere somministrate solo dopo un periodo mestruale confermato e/o con un livello di progesterone dal giorno -5 al giorno -3 che mostra un calo rispetto al basale, indicando un sanguinamento mestruale prima della somministrazione.
• Età da 18 a 55 anni (incl.)
• Indice di massa corporea (BMI) da 18,5 a 32,0 kg/m2 (incl.)
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) pari o superiore all'80% del normale previsto, allo screening e prima della randomizzazione

Fibrosi cistica (parte incrociata):

• Consenso informato firmato
• Maschi o femmine con diagnosi documentata di fibrosi cistica
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere somministrate solo dopo un periodo mestruale confermato e/o con un livello di progesterone dal giorno -5 al giorno -3, che mostra un calo rispetto al basale, indicando un sanguinamento mestruale prima della somministrazione. Per i soggetti CF in età fertile ciò deve essere confermato prima del secondo periodo di trattamento.
• Età da 18 a 55 anni (ciascuno compreso)
• BMI da 18 a 32,0 kg/m2 (incl.)
• FEV1 pre-broncodilatatore >/= al 70% del valore normale previsto allo screening e prima della randomizzazione
• Stabilità clinica definita da assenza di evidenza di infezione acuta del tratto respiratorio superiore o inferiore; nessuna riacutizzazione polmonare che richieda l'uso di i.v. / antibiotici orali / inalatori o corticosteroidi orali; nessun cambiamento nella terapia delle malattie polmonari; se in terapia con antibiotici ciclici, questi devono essere iniziati entro 2 settimane prima della randomizzazione; nessuna malattia acuta (grave o non grave) non correlata alla fibrosi cistica; nessuna infezione da un microrganismo associato a un declino più rapido della funzione polmonare (p. es., Burkholderia cenocepacia, B dolosa o Mycobacterium abscessus).
• In grado di eseguire test di funzionalità polmonare tecnicamente accettabili (PFT)
• Si applicano ulteriori criteri di inclusione.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi evidenza di una malattia concomitante giudicata clinicamente rilevante dallo sperimentatore, inclusi disturbi gastrointestinali, epatici, renali, respiratori, cardiovascolari, metabolici, immunologici, dermatologici, ematologici, neurologici e psichiatrici, oncologici, della coagulazione o ormonali determinati dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, e indagini cliniche durante lo screening che possono, a giudizio dello sperimentatore, portare a uno dei seguenti:

  • Mettere il soggetto a rischio a causa della partecipazione allo studio.
  • Influenzare i risultati dello studio.
  • Mettere in dubbio la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• Infezioni acute croniche o rilevanti.
• Storia di ipotensione ortostatica rilevante, svenimenti o blackout
• Storia di infarto del miocardio; storia di sindrome coronarica acuta
• - Storia di e/o aritmia cardiaca attiva pericolosa per la vita, come valutato dallo sperimentatore
• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Anamnesi di malattia renale cronica (stima della velocità di filtrazione glomerulare (EGFR) <59 ml/min comprese le correzioni secondo l'etnia)
• Storia di allergia o ipersensibilità rilevante (inclusa allergia al farmaco di prova o ai suoi eccipienti)
• Vene non idonee alla puntura venosa (ad esempio, vene difficili da localizzare, accedere o perforare, vene con tendenza a rompersi durante o dopo la puntura) come valutato dallo sperimentatore
• Qualsiasi risultato nella visita medica (inclusa la pressione sanguigna (BP), la frequenza cardiaca (PR) o l'elettrocardiogramma (ECG) devia dal normale e viene giudicato clinicamente rilevante dallo sperimentatore
• Qualsiasi valore di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento che lo sperimentatore considera di rilevanza clinica, in particolare i volontari con potassio sierico > limite superiore della norma devono essere esclusi; Screening di laboratorio di sicurezza e dal giorno -7 al giorno -3, la valutazione può essere ripetuta due volte durante lo screening.
• Per volontari sani, misurazioni ripetute (ad es. > 2 misurazioni) della pressione arteriosa sistolica al di fuori dell'intervallo da 90 a 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo da 50 a 90 mmHg. I volontari saranno esclusi con una frequenza cardiaca al di fuori dell'intervallo da 45 a 90 bpm.
• Un marcato prolungamento basale dell'intervallo medio QT/QTcF (come intervalli QTcF ripetutamente superiori a 450 ms nei maschi o ripetutamente superiori a 470 ms nelle femmine) o qualsiasi altro risultato ECG rilevante allo screening o prima della randomizzazione
• Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia o storia familiare di sindrome del QT lungo).
• Nei 10 giorni precedenti la somministrazione del farmaco sperimentale, uso di farmaci che potrebbero ragionevolmente influenzare i risultati dello studio o che potrebbero prolungare l'intervallo QT/QTcF
• Assunzione di farmaci con una lunga emivita (più di 24 ore) entro 30 giorni o meno di 10 emivite del rispettivo farmaco prima della somministrazione del farmaco sperimentale, a meno che ciò non sia consentito.
• Soggetti CF trattati con farmaci concomitanti non consentiti. In particolare i farmaci che causano cambiamenti nel potassio sierico sono limitati
• Partecipazione attuale o precedente a un altro studio interventistico, incluso il caso in cui un farmaco sperimentale è stato o sarà somministrato entro 60 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima dello screening
• Per volontari sani e soggetti CF: fumatori attuali o ex fumatori da meno di 12 mesi e/o con una storia di pack year superiore a 5 anni
• Si applicano ulteriori criteri di esclusione