BI 443651 Multipel stigende dosis hos raske frivillige efterfulgt af en cross-over hos CF-personer

Inklusionskriterier:

Sunde frivillige:

• Underskrevet informeret samtykke
• Sunde mandlige eller kvindelige emner
• - Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) bør kun doseres efter en bekræftet menstruation og/eller med et progesteronniveau på dag -5 til dag -3, som viser et fald fra baseline, hvilket indikerer en menstruationsblødning før dosering.
• Alder fra 18 til 55 år (inkl.)
• Kropsmasseindeks (BMI) på 18,5 til 32,0 kg/m2 (inkl.)
• Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet (FVC) på lig med eller større end 80 % af forventet normal, ved screening og før randomisering

Cystisk fibrose (kryds over del):

• Underskrevet informeret samtykke
• Hanner eller kvinder med en dokumenteret diagnose af cystisk fibrose
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) bør kun doseres efter en bekræftet menstruation og/eller med et progesteronniveau på dag -5 til dag -3, som viser et fald fra baseline, hvilket indikerer en menstruationsblødning før dosering. For CF-personer i den fødedygtige alder skal dette bekræftes inden anden behandlingsperiode.
• Alder 18 til 55 år (inklusive hver)
• BMI på 18 til 32,0 kg/m2 (inkl.)
• Præbronkodilatator FEV1 >/= til 70 % af forventet normal ved screening og før randomisering
• Klinisk stabilitet som defineret uden tegn på akut øvre eller nedre luftvejsinfektion; ingen pulmonal eksacerbation, der kræver brug af i.v. / orale / inhalerede antibiotika eller orale kortikosteroider; ingen ændring i lungesygdomsbehandling; hvis de er på cykelantibiotika, skal disse påbegyndes inden for 2 uger før randomisering; ingen akut (alvorlig eller ikke-alvorlig) sygdom, der ikke er relateret til cystisk fibrose; ingen infektion med en organisme forbundet med hurtigere fald i lungefunktionen (f.eks. Burkholderia cenocepacia, B dolosa eller Mycobacterium abscessus).
• I stand til at udføre teknisk acceptabel lungefunktionstest (PFT'er)
• Yderligere inklusionskriterier gælder.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert bevis på en samtidig sygdom vurderet som klinisk relevant af investigator, herunder gastrointestinale, lever-, nyre-, respiratoriske, kardiovaskulære, metaboliske, immunologiske, dermatologiske, hæmatologiske, neurologiske og psykiatriske, onkologiske, koagulations- eller hormonelle lidelser som bestemt af sygehistorie, undersøgelse, og kliniske undersøgelser ved screening, der efter investigators mening kan resultere i et af følgende:

  • Sæt emnet i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen.
  • Få indflydelse på undersøgelsens resultater.
  • Sår tvivl om forsøgspersonens evne til at deltage i undersøgelsen.
• Kroniske eller relevante akutte infektioner.
• Anamnese med relevant ortostatisk hypotension, besvimelsesanfald eller blackouts
• Anamnese med myokardieinfarkt; anamnese med akut koronarsyndrom
• Anamnese med og/eller aktiv livstruende hjertearytmi, vurderet af investigator
• Større operation (større i henhold til efterforskerens vurdering)
• Anamnese med kronisk nyresygdom (estimeret glomerulær filtrationshastighed (EGFR) <59 mls/min inklusive korrektioner i henhold til etnicitet)
• Anamnese med relevant allergi eller overfølsomhed (herunder allergi over for forsøgsmedicinen eller dets hjælpestoffer)
• Uegnede vener til venepunktur (f.eks. vener, der er vanskelige at lokalisere, få adgang til eller punktere, vener med tendens til at briste under eller efter punktering) som vurderet af investigator
• Ethvert fund i den medicinske undersøgelse (inklusive blodtryk (BP), pulsfrekvens (PR) eller elektrokardiogram (EKG) afviger fra det normale og vurderes som klinisk relevant af investigator
• Enhver laboratorieværdi uden for referenceområdet, som investigator anser for at være af klinisk relevans, specifikt frivillige med serumkalium > øvre normalgrænse, bør udelukkes; Sikkerhedslaboratoriescreening og Dag -7 til Dag -3, evaluering kan gentages to gange under screeningen.
• For raske frivillige, gentagne målinger (dvs. > 2 målinger) af systolisk blodtryk uden for området 90 til 140 mmHg, diastolisk blodtryk uden for området 50 til 90 mmHg. Frivillige vil blive udelukket med en puls uden for området 45 til 90 slag/min.
• En markant baseline forlængelse af gennemsnitligt QT/QTcF-interval (såsom QTcF-intervaller, der gentagne gange er større end 450 ms hos mænd eller gentagne gange større end 470 ms hos kvinder) eller andre relevante EKG-fund ved screening eller før randomisering
• En historie med yderligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi eller familiehistorie med lang QT-syndrom).
• Inden for 10 dage før administration af forsøgsmedicin, brug af lægemidler, der med rimelighed kan påvirke resultaterne af forsøget, eller som kan forlænge QT/QTcF-intervallet
• Indtagelse af lægemidler med en lang halveringstid (mere end 24 timer) inden for 30 dage eller mindre end 10 halveringstider af det respektive lægemiddel før administration af forsøgsmedicin, medmindre dette er tilladt medikamenter.
• CF-personer behandlet med ikke-tilladt samtidig medicin. Specifikt medicin, der forårsager ændringer i serumkalium, er begrænset
• Nuværende eller tidligere deltagelse i et andet interventionsforsøg, herunder hvor et forsøgslægemiddel er blevet eller vil blive administreret inden for 60 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screening
• For raske frivillige og CF-personer: nuværende rygere eller tidligere rygere på under 12 måneder og/eller med en pakkeårshistorie på mere end 5 år
• Yderligere udelukkelseskriterier gælder