Předoperační mocetinostat (MGCD0103) a Durvalumab (MEDI4736) (PRIMED) pro spinocelulární karcinom dutiny ústní (PRIMED-001)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný a dobrovolný informovaný souhlas.
2. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie.
3. Věk > 18 let, muž nebo žena. Charakteristika onemocnění
4. Pacient musí být diagnostikován s histologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem dutiny ústní (SCCOC) (dno úst, přední 2/3 jazyka, bukální sliznice, horní a dolní gingiva a retromolární trigon), který je chirurgickými obchůzkami hlavy a krku považován za resekabilní ( T2-4a, N0-2, M0; bez známek vzdálené metastázy).

5. Pacient musí být ochoten a schopen poskytnout až 2 čerstvé biopsie nádoru pro histopatologické a biomarkerové hodnocení; první jako výchozí hodnota před léčbou a druhá po léčbě mocetinostatem, ale před léčbou durvalumabem.

   • Pacienti, kteří odmítnou interní čerstvou biopsii nádoru před léčbou, musí dát souhlas s poskytnutím bloku nádoru ze stávající diagnostické biopsie primárního nádoru dokončené do 90 dnů od zařazení do studie, která má přijatelnou kvalitu a množství pro analýzu, jak bylo hodnoceno ve studii. tým pro korelaci stránek.

6. Mezi dobou od získání základního vzorku nádoru a zařazením do studie není povolena žádná antineoplastická léčba.

   Charakteristika pacienta

7. Stav výkonu ECOG 0-1.

8. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je stanoveno následovně:

   - Funkce ledvin: i. Sérový kreatinin < 1,5 ULN (horní hranice normálního rozmezí) nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min podle následujícího vzorce: Clearance kreatininu = [(140-věk) x hmotnost (kg) x Konstantní*] / kreatinin (umol/ L)

   *Konstanta = 1,23 pro muže a 1,04 pro ženy

   - Funkce kostní dřeně (bez hematopoetických růstových faktorů nebo transfuze): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l ii. Leukocyty > 3,0 x 109/l iii. Hemoglobin > 90 g/l nebo > 9 g/dl iv. Krevní destičky > 100 x 109/L

   - Funkce jater: i. Celkový bilirubin < ULN ii. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   - Srdeční funkce: i. Normální ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % a nepřítomnost jakéhokoli klinicky významného perikardiálního výpotku, jak dokládá echokardiogram provedený do 4 týdnů od zahájení studie.

9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
10. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Primární místo karcinomu hlavy a krku neznámé, ret, tvrdé patro, kůže nebo mimo dutinu ústní.

2. Pacienti s nádory, které napadají hlavní cévy, jak jednoznačně prokázaly zobrazovací studie.

   • U pacientů s nádory, které nenapadají hlavní krevní cévy, ale jsou do 3 mm od krční tepny nebo jejích větví, musí být přerušena jakákoli antikoagulační léčba (včetně aspirinu, nesteroidních protizánětlivých látek, protidestičkových látek nebo jiných antikoagulancií).
3. Pacienti s jakoukoli předchozí anamnézou krvácení souvisejícího s aktuální rakovinou hlavy a krku.
4. Pacienti s anamnézou hrubé hemoptýzy (jasně červená krev ½ čajové lžičky nebo více na epizodu kašle) < 3 měsíce před zařazením.
5. Předcházející nebo souběžná radioterapie nádoru v místě plánované resekce.

6. Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická, imunologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

   • Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulinu pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.

7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zahájením dávkování. Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie).

8. Aktivní nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění během 2 let před screeningem, včetně:

   • Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
   • Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus I. typu, Graveovou chorobou, Hashimotovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let.
9. Historie primární imunitní nedostatečnosti.
10. Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresivních léků.
11. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
12. Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku přípravku mocetinostat a/nebo durvalumab.
13. Známá anamnéza tuberkulózy.
14. Subjekty, o kterých je známo, že jsou pozitivní na lidskou imunodeficienci (HIV).
15. Subjekty, o kterých je známo, že jsou pozitivní na hepatitidu B nebo C.
16. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
17. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu.
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků mocetinostatu nebo Durvalumabu nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
19. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení režimu studie nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
20. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu.

21. Anamnéza jiné primární malignity, kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy,
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění,
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
22. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
23. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.