Mocetinostat preoperatorio (MGCD0103) e Durvalumab (MEDI4736) (PRIMED) per il carcinoma a cellule squamose del cavo orale (PRIMED-001)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e volontario firmato.
2. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
3. Età > 18 anni, maschio o femmina. Caratteristiche della malattia
4. Al paziente deve essere diagnosticato un carcinoma a cellule squamose del cavo orale (SCCOC) istologicamente confermato (pavimento della bocca, 2/3 anteriori della lingua, mucosa buccale, gengiva superiore e inferiore e trigono retromolare) considerato resecabile dai giri chirurgici della testa e del collo ( T2-4a, N0-2, M0; senza evidenza di metastasi a distanza).

5. Il paziente deve essere disposto e in grado di fornire fino a 2 biopsie tumorali fresche per la valutazione istopatologica e dei biomarcatori; prima come linea di base pre-trattamento e la seconda dopo il trattamento con mocetinostat ma prima del trattamento con durvalumab.

   • I pazienti che rifiutano una biopsia tumorale pre-trattamento fresca interna devono dare il consenso a fornire un blocco tumorale da una biopsia tumorale primaria esistente completata entro 90 giorni dall'arruolamento, che è di qualità e quantità accettabili per l'analisi, come valutato dallo studio squadra dei correlativi del sito.

6. Non è consentito alcun trattamento antineoplastico tra il tempo dall'ottenimento del campione di tumore al basale e l'arruolamento.

   Caratteristiche del paziente

7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

8. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata come determinato da quanto segue:

   - Funzionalità renale: i. Creatinina sierica < 1,5 ULN (limite superiore del range normale) o clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min utilizzando la seguente formula: Clearance della creatinina = [(140 anni) x peso (kg) x Costante*] / creatinina (umol/ L)

   *Costante = 1,23 per gli uomini e 1,04 per le donne

   - Funzione del midollo osseo (senza fattori di crescita emopoietici o trasfusioni): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L ii. Leucociti > 3,0 x 109/L iii. Emoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL iv. Piastrine > 100 x 109/L

   - Funzionalità epatica: i. Bilirubina totale < ULN ii. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   - Funzionalità cardiaca: i. - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) normale > 50% e assenza di qualsiasi versamento pericardico clinicamente significativo, come evidenziato da un ecocardiogramma eseguito entro 4 settimane dall'inizio dello studio.

9. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
10. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Sede primaria del carcinoma della testa e del collo sconosciuta, labbro, palato duro, pelle o al di fuori della cavità orale.

2. Pazienti con tumori che invadono i grandi vasi, come dimostrato in modo inequivocabile dagli studi di imaging.

   • Per i pazienti con tumori che non invadono i vasi sanguigni principali ma si trovano entro 3 mm dall'arteria carotide o dai suoi rami, qualsiasi terapia anticoagulante (inclusa aspirina, antinfiammatori non steroidei, agenti antipiastrinici o altri anticoagulanti) deve essere interrotta.
3. Pazienti con qualsiasi precedente storia di sanguinamento correlata all'attuale tumore della testa e del collo.
4. Pazienti con una storia di emottisi macroscopica (sangue rosso vivo di ½ cucchiaino o più per episodio di tosse) <3 mesi prima dell'arruolamento.
5. Radioterapia precedente o concomitante al tumore nel sito della resezione pianificata.

6. Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, biologica, immunologica o ormonale per il trattamento del cancro.

   • L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti.
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata).

8. Anamnesi attiva o documentata di malattia autoimmune nei 2 anni precedenti lo screening, tra cui:

   • Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
   • Non sono esclusi i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, malattia di Graves, malattia di Hashimoto o psoriasi che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
9. Storia di immunodeficienza primaria.
10. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori.
11. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
12. Allergia o reazione nota a qualsiasi componente della formulazione di Mocetinostat e/o Durvalumab.
13. Storia nota di tubercolosi.
14. Soggetti noti per essere positivi all'immunodeficienza umana (HIV).
15. Soggetti noti per essere positivi all'epatite B o C.
16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
17. Pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
18. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, ulcera peptica attiva o gastrite o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisito, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da Mocetinostat o Durvalumab, o compromettere la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto.
19. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del regime dello studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
20. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab.

21. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva,
    • Tumore della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia,
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
22. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
23. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.