Präoperatives Mocetinostat (MGCD0103) und Durvalumab (MEDI4736) (PRIMED) bei Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle (PRIMED-001)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
3. Alter > 18 Jahre, männlich oder weiblich. Krankheitsmerkmale
4. Beim Patienten muss ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle (SCCOC) (Mundboden, vordere 2/3 der Zunge, bukkale Schleimhaut, obere und untere Gingiva und retromolares Trigonum) diagnostiziert werden, das bei Kopf-Hals-Operationen als resektabel angesehen wird ( T2-4a, N0-2, M0; ohne Nachweis von Fernmetastasen).

5. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, bis zu 2 frische Tumorbiopsien für die histopathologische und Biomarker-Bewertung bereitzustellen; die erste als Basislinie vor der Behandlung und die zweite nach der Behandlung mit Mocetinostat, aber vor der Behandlung mit Durvalumab.

   • Patienten, die eine hausinterne frische Tumorbiopsie vor der Behandlung ablehnen, müssen ihre Einwilligung erteilen, einen Tumorblock aus einer bestehenden diagnostischen Primärtumorbiopsie bereitzustellen, die innerhalb von 90 Tagen nach der Aufnahme durchgeführt wurde und die von akzeptabler Qualität und Quantität für die Analyse ist, wie von der Studie bewertet Site Correlatives-Team.

6. Zwischen der Entnahme der Ausgangstumorprobe und der Aufnahme in die Studie ist keine antineoplastische Behandlung erlaubt.

   Patientenmerkmale

7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.

8. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch Folgendes bestimmt:

   - Nierenfunktion: i. Serum-Kreatinin < 1,5 ULN (Obergrenze des Normalbereichs) oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min unter Verwendung der folgenden Formel: Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) x Gewicht (kg) x Konstante*] / Kreatinin (umol/ L)

   *Konstante = 1,23 für Männer und 1,04 für Frauen

   - Knochenmarkfunktion (ohne hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Transfusion): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l ii. Leukozyten > 3,0 x 109/l iii. Hämoglobin > 90 g/L oder > 9 g/dL iv. Blutplättchen > 100 x 109/l

   - Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin < ULN ii. Aspartataminotransferase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   - Herzfunktion: i. Eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 % und das Fehlen eines klinisch signifikanten Perikardergusses, nachgewiesen durch ein Echokardiogramm, das innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn durchgeführt wurde.

9. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
10. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Primärlokalisation des Kopf-Hals-Karzinoms unbekannt, Lippe, harter Gaumen, Haut oder außerhalb der Mundhöhle.

2. Patienten mit Tumoren, die in große Gefäße eindringen, wie bildgebende Untersuchungen eindeutig gezeigt haben.

   • Bei Patienten mit Tumoren, die nicht in größere Blutgefäße eindringen, sich aber innerhalb von 3 mm von der Halsschlagader oder Ästen davon befinden, muss jede Antikoagulanzientherapie (einschließlich Aspirin, nichtsteroidale Entzündungshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer oder andere Antikoagulanzien) abgesetzt werden.
3. Patienten mit Blutungen in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit dem aktuellen Kopf-Hals-Tumor.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte von grober Hämoptyse (hellrotes Blut von ½ Teelöffel oder mehr pro Hustenepisode) < 3 Monate vor der Aufnahme.
5. Vorherige oder gleichzeitige Strahlentherapie des Tumors an der Stelle der geplanten Resektion.

6. Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische, immunologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung.

   • Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie-Prämedikation).

8. Aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, einschließlich:

   • Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
   • Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Diabetes mellitus Typ I, Morbus Basedow, Morbus Hashimoto oder Psoriasis, die innerhalb der letzten 2 Jahre keine systemische Behandlung benötigten, sind nicht ausgeschlossen.
9. Geschichte der primären Immunschwäche.
10. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
11. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
12. Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil der Mocetinostat- und/oder Durvalumab-Formulierung.
13. Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
14. Personen, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf eine menschliche Immunschwäche (HIV) sind.
15. Probanden, von denen bekannt ist, dass sie Hepatitis B oder C positiv sind.
16. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
17. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderung, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse von Mocetinostat oder Durvalumab erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
19. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Studienschemas oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
20. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab.

21. Geschichte einer anderen primären Malignität, außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist,
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung,
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
22. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
23. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.