Preoperativ Mocetinostat (MGCD0103) och Durvalumab (MEDI4736) (PRIMED) för skivepitelcancer i munhålan (PRIMED-001)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt och frivilligt informerat samtycke.
2. Patienten måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
3. Ålder > 18 år, man eller kvinna. Sjukdomens egenskaper
4. Patienten måste diagnostiseras med histologiskt bekräftat skivepitelcancer i munhålan (SCCOC) (munhålan, främre 2/3 tungan, munslemhinnan, övre och nedre tandköttet och retromolär trigon) som anses resektabelt av kirurgiska rundor för huvud och hals ( T2-4a, N0-2, M0; utan tecken på fjärrmetastaser).

5. Patienten måste vara villig och kunna tillhandahålla upp till 2 färska tumörbiopsier för histopatologisk utvärdering och biomarkörutvärdering; först som baslinje före behandlingen och den andra efter behandling med mocetinostat men före behandling med durvalumab.

   • Patienter som tackar nej till en intern ny förbehandlingstumörbiopsi måste ge sitt samtycke till att tillhandahålla ett tumörblock från en befintlig diagnostisk primär tumörbiopsi genomförd inom 90 dagar efter inskrivningen, vilket är av acceptabel kvalitet och kvantitet för analys, enligt bedömningen av studien webbplatskorrelativteam.

6. Ingen antineoplastisk behandling är tillåten mellan tiden från det att baslinjetumörprovet erhölls och inskrivningen.

   Patientegenskaper

7. ECOG prestandastatus 0-1.

8. Patienten måste ha adekvat organfunktion enligt följande:

   - Njurfunktion: i. Serumkreatinin < 1,5 ULN (övre gräns för normalområdet) eller en beräknad kreatininclearance på > 50mL/min med följande formel: Kreatininclearance = [(140-ålder) x vikt (kg) x konstant*] / kreatinin (umol/ L)

   *Konstant = 1,23 för män och 1,04 för kvinnor

   - Benmärgsfunktion (utan hematopoetiska tillväxtfaktorer eller transfusion): i. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L ii. Leukocyter > 3,0 x 109/L iii. Hemoglobin > 90 g/L eller > 9 g/dL iv. Trombocyter > 100 x 109/L

   - Leverfunktion: i. Totalt bilirubin < ULN ii. Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   - Hjärtfunktion: i. En normal vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på > 50 % och frånvaron av någon kliniskt signifikant perikardiell utgjutning, vilket framgår av ett ekokardiogram utfört inom 4 veckor efter studiens början.

9. Bevis på postmenopausal status, eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

   • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
   • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
10. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Primärt ställe för huvud- och halskarcinom okänd, läpp, hård gom, hud eller utanför munhålan.

2. Patienter med tumörer som invaderar stora kärl, vilket otvetydigt framgår av bildundersökningar.

   • För patienter med tumörer som inte invaderar stora blodkärl men som befinner sig inom 3 mm från halspulsådern eller grenar därav, måste all antikoagulantiabehandling (inklusive acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska medel, trombocythämmande medel eller andra antikoagulantia) avbrytas.
3. Patienter med någon tidigare historia av blödning relaterade till aktuell huvud- och halscancer.
4. Patienter med en historia av kraftig hemoptys (ljustrött blod på ½ tesked eller mer per hostepisode) < 3 månader före inskrivning.
5. Före eller samtidigt strålbehandling av tumör på platsen för planerad resektion.

6. Eventuell samtidig kemoterapi, biologisk, immunologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling.

   • Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel.

7. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före start av dosering. Följande är undantag från dessa kriterier:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).

8. Aktiv eller dokumenterad historia av autoimmun sjukdom inom 2 år före screening, inklusive:

   • Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
   • Patienter med vitiligo, försvunnit astma/atopi hos barn, diabetes mellitus typ I, Graves sjukdom, Hashimotos sjukdom eller psoriasis som inte har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren är inte uteslutna.
9. Historik av primär immunbrist.
10. Historik av organtransplantationer som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel.
11. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
12. Känd allergi eller reaktion mot någon komponent i Mocetinostat och/eller Durvalumab formulering.
13. Känd historia av tuberkulos.
14. Försökspersoner som är kända för att vara positiva med human immunbrist (HIV).
15. Försökspersoner som är kända för att vara hepatit B- eller C-positiva.
16. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
17. Manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab.
18. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, instabil hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav, avsevärt öka risken för biverkningar från Mocetinostat eller Durvalumab, eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
19. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av studieregimen eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.
20. All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab.

21. Historik av en annan primär malignitet, förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall,
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom,
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
22. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedel.
23. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1.