Mocetinostat preoperatorio (MGCD0103) y Durvalumab (MEDI4736) (PRIMED) para el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (PRIMED-001)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado escrito y voluntario firmado.
2. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Edad > 18 años, hombre o mujer. Características de la enfermedad
4. El paciente debe ser diagnosticado con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (SCCOC) histológicamente confirmado (suelo de la boca, 2/3 anteriores de la lengua, mucosa bucal, encía superior e inferior y trígono retromolar) considerado resecable mediante rondas quirúrgicas de cabeza y cuello ( T2-4a, N0-2, M0; sin evidencia de metástasis a distancia).

5. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar hasta 2 biopsias de tumor frescas para la evaluación histopatológica y de biomarcadores; primero como línea de base previa al tratamiento, y el segundo después del tratamiento con mocetinostat pero antes del tratamiento con durvalumab.

   • Los pacientes que rechacen una biopsia tumoral fresca previa al tratamiento interna deben dar su consentimiento para proporcionar un bloque tumoral de una biopsia tumoral primaria de diagnóstico existente completada dentro de los 90 días posteriores a la inscripción, que sea de calidad y cantidad aceptables para el análisis, según lo evaluado por el estudio. equipo de correlatos del sitio.

6. No se permite ningún tratamiento antineoplásico entre el momento de la obtención de la muestra tumoral inicial y la inscripción.

   Características del paciente

7. Estado funcional ECOG 0-1.

8. El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo determinado por lo siguiente:

   - Función renal: i. Creatinina sérica < 1,5 ULN (límite superior del rango normal) o una depuración de creatinina calculada de > 50 ml/min usando la siguiente fórmula: Depuración de creatinina = [(140-edad) x peso (kg) x Constante*]/creatinina (umol/ L)

   *Constante = 1,23 para hombres y 1,04 para mujeres

   - Función de la médula ósea (sin factores de crecimiento hematopoyético ni transfusión): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L ii. Leucocitos > 3,0 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL iv. Plaquetas > 100 x 109/L

   - Función hepática: i. Bilirrubina total <LSN ii. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 2,5 x LSN

   - Función cardíaca: i. Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal de > 50 % y la ausencia de cualquier derrame pericárdico clínicamente significativo, como lo demuestra un ecocardiograma realizado dentro de las 4 semanas posteriores al comienzo del estudio.

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o sometidos a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Sitio primario del carcinoma de cabeza y cuello desconocido, labio, paladar duro, piel o fuera de la cavidad oral.

2. Pacientes con tumores que invaden los vasos principales, como lo muestran de manera inequívoca los estudios de imagen.

   • Para los pacientes con tumores que no invaden los vasos sanguíneos principales pero que se encuentran dentro de los 3 mm de la arteria carótida o sus ramas, se debe suspender cualquier tratamiento anticoagulante (incluida la aspirina, los antiinflamatorios no esteroideos, los agentes antiplaquetarios u otros anticoagulantes).
3. Pacientes con cualquier historial previo de sangrado relacionado con el cáncer actual de cabeza y cuello.
4. Pacientes con antecedentes de hemoptisis macroscópica (sangre roja brillante de ½ cucharadita o más por episodio de tos) < 3 meses antes de la inscripción.
5. Radioterapia previa o concurrente al tumor en el sitio de resección planificada.

6. Cualquier quimioterapia concurrente, terapia biológica, inmunológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.

   • Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).

7. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación. Las siguientes son excepciones a este criterio:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación con tomografía computarizada).

8. Antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años anteriores a la selección, que incluyen:

   • Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
   • No se excluyen los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o psoriasis que no hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
9. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
10. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicamentos inmunosupresores.
11. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
12. Alergia conocida o reacción a cualquier componente de la formulación de Mocetinostat y/o Durvalumab.
13. Antecedentes conocidos de tuberculosis.
14. Sujetos que se sabe que son positivos para la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Sujetos que se sabe que son positivos para hepatitis B o C.
16. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
17. Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab.
18. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisito, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos de mocetinostat o durvalumab, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
19. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, podría interferir con la evaluación del régimen del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
20. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab.

21. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, a excepción de:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia,
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad,
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
22. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
23. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.