Przedoperacyjny mocetinostat (MGCD0103) i durwalumab (MEDI4736) (PRIMED) w leczeniu raka płaskonabłonkowego jamy ustnej (PRIMED-001)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna i dobrowolna świadoma zgoda.
2. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
3. Wiek > 18 lat, mężczyzna lub kobieta. Charakterystyka choroby
4. U pacjenta musi być rozpoznany histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (SCCOC) (dno jamy ustnej, przednie 2/3 języka, błona śluzowa policzka, górne i dolne dziąsło oraz trójkąt zatrzonowcowy) uznany za kwalifikującego się do resekcji w ramach rundy chirurgicznej głowy i szyi ( T2-4a, N0-2, M0; bez śladów odległych przerzutów).

5. Pacjent musi być chętny i zdolny do dostarczenia do 2 świeżych biopsji guza do oceny histopatologicznej i biomarkerów; pierwszy jako punkt wyjściowy przed leczeniem, a drugi po leczeniu mocetinostatem, ale przed leczeniem durwalumabem.

   • Pacjenci, którzy odmówią wykonania świeżej biopsji nowotworu przed leczeniem, muszą wyrazić zgodę na dostarczenie bloku guza z istniejącej diagnostycznej biopsji pierwotnej guza, wykonanej w ciągu 90 dni od włączenia, który ma akceptowalną jakość i ilość do analizy, zgodnie z oceną badania zespół korelatów witryny.

6. Żadne leczenie przeciwnowotworowe nie jest dozwolone w okresie od uzyskania początkowej próbki guza do włączenia do badania.

   Charakterystyka pacjenta

7. Stan wydajności ECOG 0-1.

8. Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu określoną przez:

   - Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 GGN (górna granica normy) lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min przy użyciu następującego wzoru: Klirens kreatyniny = [(140-wiek) x masa ciała (kg) x stała*] / kreatynina (umol/ L)

   *Stała = 1,23 dla mężczyzn i 1,04 dla kobiet

   - Czynność szpiku kostnego (bez hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,5 x 109/l ii. Leukocyty > 3,0 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/l lub > 9 g/dl iv. Płytki krwi > 100 x 109/l

   - Czynność wątroby: Bilirubina całkowita < GGN ii. Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) < 2,5 x GGN

   - Czynność serca: Prawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% i brak klinicznie istotnego wysięku osierdziowego, potwierdzony badaniem echokardiograficznym wykonanym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.

9. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników, obustronnej salpingektomii lub histerektomii).
   • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
10. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pierwotna lokalizacja raka głowy i szyi nieznana, warga, podniebienie twarde, skóra lub poza jamą ustną.

2. Pacjenci z nowotworami naciekającymi duże naczynia, co jednoznacznie wykazano w badaniach obrazowych.

   • U pacjentów z guzami, które nie naciekają dużych naczyń krwionośnych, ale znajdują się w odległości mniejszej niż 3 mm od tętnicy szyjnej lub jej odgałęzień, należy przerwać wszelkie leczenie przeciwzakrzepowe (w tym kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe lub inne leki przeciwzakrzepowe).
3. Pacjenci z jakąkolwiek wcześniejszą historią krwawień związanych z obecnym rakiem głowy i szyi.
4. Pacjenci z makroskopowym krwiopluciem w wywiadzie (jasnoczerwona krew o objętości co najmniej ½ łyżeczki do herbaty na epizod kaszlu) < 3 miesiące przed włączeniem do badania.
5. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia guza w miejscu planowanej resekcji.

6. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia biologiczna, immunologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

   • Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insuliny w cukrzycy i hormonalnej terapii zastępczej).

7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika.
   • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

8. Aktywna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, w tym:

   • Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
   • Nie wyklucza się pacjentów z bielactwem, uleczalną astmą/atopią dziecięcą, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.
9. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
10. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych.
11. Użycie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
12. Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu mocetynostatu i/lub durwalumabu.
13. Znana historia gruźlicy.
14. Osoby, o których wiadomo, że są zakażone ludzkim niedoborem odporności (HIV).
15. Osoby, o których wiadomo, że są zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.
18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymogu, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych mocetinostatu lub durwalumabu lub ograniczać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
19. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę schematu badania lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
20. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem.

21. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu,
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby,
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
22. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
23. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.