Præoperativ Mocetinostat (MGCD0103) og Durvalumab (MEDI4736) (PRIMED) til pladecellekarcinom i mundhulen (PRIMED-001)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt og frivilligt informeret samtykke.
2. Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
3. Alder > 18 år, mand eller kvinde. Sygdoms karakteristika
4. Patienten skal diagnosticeres med histologisk bekræftet planocellulært karcinom i mundhulen (SCCOC) (mundhulen, 2/3 forreste tunge, mundslimhinden, øvre og nedre tandkød og retromolar trigon), der anses for at være resektabel af hoved- og nakkekirurgiske runder ( T2-4a, N0-2, M0; uden tegn på fjernmetastaser).

5. Patienten skal være villig og i stand til at give op til 2 friske tumorbiopsier til histopatologisk og biomarkørevaluering; først som før-behandling baseline, og den anden efter behandling med mocetinostat, men før behandling med durvalumab.

   • Patienter, der afslår en intern, frisk præ-behandling tumorbiopsi, skal give samtykke til at give en tumorblok fra en eksisterende diagnostisk primær tumorbiopsi gennemført inden for 90 dage efter tilmelding, hvilket er af acceptabel kvalitet og kvantitet til analyse, som vurderet af undersøgelsen webstedskorrelative team.

6. Ingen anti-neoplastisk behandling er tilladt mellem tidspunktet fra opnåelse af baseline tumorprøve og tilmelding.

   Patientkarakteristika

7. ECOG ydeevne status 0-1.

8. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som bestemt af følgende:

   - Nyrefunktion: i. Serumkreatinin < 1,5 ULN (øvre grænse for normalområdet) eller en beregnet kreatininclearance på > 50mL/min ved hjælp af følgende formel: Kreatininclearance = [(140-alder) x vægt (kg) x konstant*] / kreatinin (umol/ L)

   *Konstant = 1,23 for mænd og 1,04 for kvinder

   - Knoglemarvsfunktion (uden hæmatopoietiske vækstfaktorer eller transfusion): i. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L ii. Leukocytter > 3,0 x 109/L iii. Hæmoglobin > 90 g/l eller > 9 g/dL iv. Blodplader > 100 x 109/L

   - Leverfunktion: i. Total bilirubin < ULN ii. Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   - Hjertefunktion: i. En normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på > 50 % og fravær af enhver klinisk signifikant perikardiel effusion, som påvist af et ekkokardiogram udført inden for 4 uger efter studiets påbegyndelse.

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
10. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Primært sted for hoved- og halskarcinom ukendt, læbe, hård gane, hud eller uden for mundhulen.

2. Patienter med tumorer, der invaderer større kar, som vist utvetydigt ved billeddannelsesundersøgelser.

   • For patienter med tumorer, der ikke invaderer større blodkar, men er inden for 3 mm fra halspulsåren eller forgreninger deraf, skal enhver antikoagulantbehandling (inklusive aspirin, non-steroide antiinflammatoriske midler, trombocythæmmende midler eller andre antikoagulantia) seponeres.
3. Patienter med tidligere blødninger relateret til den aktuelle hoved- og halskræft.
4. Patienter med en anamnese med kraftig hæmotyse (lyserødt blod på ½ teskefuld eller mere pr. hosteepisode) < 3 måneder før indskrivning.
5. Forudgående eller samtidig strålebehandling af tumor på stedet for planlagt resektion.

6. Enhver samtidig kemoterapi, biologisk, immunologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling.

   • Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før start af dosering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografiskanning præmedicinering).

8. Aktiv eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom inden for 2 år før screening, herunder:

   • Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
   • Patienter med vitiligo, løst astma/atopi hos børn, type I-diabetes mellitus, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket.
9. Anamnese med primær immundefekt.
10. Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin.
11. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen.
12. Kendt allergi eller reaktion på enhver komponent i Mocetinostat og/eller Durvalumab formulering.
13. Kendt historie om tuberkulose.
14. Personer, der er kendt for at være human immundefekt (HIV) positive.
15. Personer, der vides at være hepatitis B- eller C-positive.
16. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
17. Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab.
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig bivirkninger fra Mocetinostat eller Durvalumab, eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
19. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesregimet eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
20. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab.

21. Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald,
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom,
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
22. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
23. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.