Testování nového léku na chemoterapii, KRT-232 (AMG-232) v kombinaci s decitabinem u pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující/refrakterní AML (>= 20 % blastů v kostní dřeni nebo extramedulární leukemie) nebo nově diagnostikovaní pacienti s AML, kteří nejsou kandidáty (věk >= 70 let; nepříznivá cytogenetika, např. jak je definováno prognostickou Radou pro lékařský výzkum [MRC] seskupení, sekundární AML, orgánová dysfunkce vyplývající z významných komorbidit přímo nesouvisejících s leukémií, východní kooperativní onkologická skupina [ECOG] = 2) nebo neochotná podstoupit intenzivní chemoterapii; Všimněte si, že pacienti s relabující/refrakterní i nově diagnostikovanou AML budou způsobilí pro část studie s eskalací dávky, ale pouze nově diagnostikovaní pacienti budou způsobilí pro kohortu s rozšířením dávky
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované přítomností >= 20 % blastů v kostní dřeni nebo extramedulární leukémií
• Způsobilý pacient musí vykazovat známky divokého typu (WT) p53, jak bylo stanoveno sekvenováním DNA; poznamenat, že vzhledem k tomu, že pacienti s AML mají rychle se množící onemocnění, pacient může být zařazen a zahájit léčbu před získáním výsledků tohoto testu; pacienti, u kterých se zjistí mutovaný TP53, budou vyřazeni ze studie a mohou pokračovat v léčbě samotným decitabinem; pacienti však budou nadále sledováni z hlediska toxicity
• Věk >= 18 let; protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití KRT-232 (AMG-232) u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (< 2,0 x ULN u subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo < 3,0 x ULN u subjektů, u kterých hladina nepřímého bilirubinu naznačuje extrahepatální zdroj elevace)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Alkalická fosfatáza < 2,0 x ULN (pokud jsou přítomny metastázy v játrech nebo kostech, < 3,0 x ULN)
• Clearance kreatininu normalizovaná na plochu těla (BSA) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (pomocí Cockcroft-Gaultovy clearance kreatininu [CrCl])
• Protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x horní hranice normy (ULN), NEBO mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
• Pacient musí být ochoten předložit vzorky krve a kostní dřeně pro analýzy PK a PD a průzkumné biomarkery

• Účinky KRT-232 (AMG-232) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že decitabin je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii po dobu 5 týdnů (ženy) po podání poslední dávky KRT-232 (AMG-232); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání KRT-232 (AMG-232)

  • Adekvátní metody účinné kontroly porodnosti zahrnují sexuální abstinenci (muži, ženy); vasektomie; nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s bariérovými metodami, hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem (IUD) (ženy)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• počet bílých krvinek (WBC) < 50 000/ul před podáním decitabinu v cyklu 1 den 1; Poznámka: Hydroxymočovina může být použita ke kontrole úrovně počtu cirkulujících leukemických blastů, aby během studie nebyla nižší než 10 000/ul

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie s t(15;17)(q22;q12) a/nebo PML-RARA molekulárním přeskupením
• Pacienti s dříve neléčenou AML s chromozomálními aberacemi jádrového vazebného faktoru (CBF) (inv[16]/t[16;16] nebo t[8;21]); Upozorňujeme, že pacienti s relabující nebo refrakterní AML s chromozomálními aberacemi CBF budou způsobilí
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, stupeň 0 nebo 1, nebo na úrovně diktované v kritériích způsobilosti s výjimkou alopecie (toxicity stupně 2 nebo 3 z předchozí protinádorové léčby, které jsou považovány za ireverzibilní [definované jako přítomné a stabilní po dobu > 6 měsíců], jako je proteinurie související s ifosfamidem, mohou být povoleny, pokud nejsou jinak popsány ve vylučovacích kritériích A existuje shoda obou vyšetřovatel a sponzor)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od 1. dne studie
• Pacienti se známým postižením centrálního nervového systému v době vstupu do studie budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by znemožnila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako KRT-232 (AMG-232) nebo decitabin
• Všechny rostlinné léky (např. třezalka tečkovaná), vitamíny a doplňky spotřebované subjektem během 30 dnů před podáním první dávky KRT-232 (AMG-232) a případné pokračující užívání budou přezkoumány. hlavním vyšetřovatelem
• Během studie není povoleno použití jakýchkoli známých substrátů CYP2C8 s úzkým terapeutickým oknem a pacienti musí odejít 14 dní před podáním první dávky KRT-232 (AMG-232).
• Použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (jako je alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, sirolimus nebo terfanid) během 14 dnů před podáním první dávky KRT-232 (AMG-232); další léky (jako je fentanyl a oxykodon) mohou být povoleny na základě posouzení/vyhodnocení zkoušejícího
• Léčba léky, o kterých je známo, že způsobují korigované prodloužení QT (QTc) intervalu do 7 dnů od 1. dne studie, není povolena, pokud to neschválí hlavní zkoušející; použití ondansetronu je povoleno k léčbě nevolnosti a zvracení

• Současné použití warfarinu, inhibitorů faktoru Xa a přímých inhibitorů trombinu

  • Poznámka: Nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny; PT/PTT musí splňovat kritéria pro zařazení; subjekty užívající warfarin musí mít pečlivě sledovány INR
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie; pacienti užívající antimikrobiální látku mohou být způsobilí, pokud pacient zůstane afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu 72 hodin; pacienti s infarktem myokardu během 6 měsíců od prvního dne studie, symptomatickým městnavým srdečním selháním (New York Heart Association [NYHA] třída III a vyšší), nestabilní anginou pectoris nebo srdeční arytmií vyžadující léčbu jsou vyloučeni
• Pacienti s onemocněním gastrointestinálního traktu způsobujícím neschopnost užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, požadavkem na nitrožilní výživu, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci, nekontrolovaným zánětlivým onemocněním GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Pacienti s anamnézou krvácivé diatézy
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg) (indikující chronickou hepatitidu B), pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě s negativním HBsAG (sugestivní na okultní hepatitidu B) nebo detekovatelná ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR ) test (indikující aktivní hepatitidu C – screening se obecně provádí protilátkou proti hepatitidě C [HepCAb], následovanou RNA viru hepatitidy C pomocí PCR, pokud je HepCAb pozitivní)

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na PCR
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni praktikovat přijatelné metody účinné antikoncepce během studie po dobu 5 týdnů (ženy) nebo 3 měsíců (muži) po podání poslední dávky KRT-232 (AMG-232); přijatelné metody účinné kontroly porodnosti zahrnují sexuální abstinenci (muži, ženy); vasektomie; nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s bariérovými metodami, hormonální antikoncepcí nebo IUD (ženy)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože KRT-232 (AMG-232) je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky KRT-232 (AMG-232), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena KRT-232 (AMG-232); tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Ženy, které kojí/kojí nebo plánují kojit během studie do 1 týdne po podání poslední dávky studovaného léku
• Pacienti s výchozí hodnotou QTc > 500 ms a pacienti s rodinnou anamnézou syndromu prodlouženého QT
• Pacienti se známými mutacemi TP53 nebo delecemi chromozomu 17 nebo 17p