Testen eines neuen Chemotherapeutikums, KRT-232 (AMG-232) in Kombination mit Decitabin bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Rezidivierende/refraktäre AML (>= 20 % Blasten im Knochenmark oder extramedulläre Leukämie) oder neu diagnostizierte AML-Patienten, die keine Kandidaten für (Alter >= 70 Jahre; nachteilige Zytogenetik, z. B. gemäß Definition des Medical Research Council [MRC]) sind Gruppierungen, sekundäre AML, Organdysfunktion aufgrund signifikanter Komorbiditäten, die nicht direkt mit Leukämie in Verbindung stehen, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2) oder nicht bereit, sich einer intensiven Chemotherapie zu unterziehen; Beachten Sie, dass sowohl rezidivierte/refraktäre als auch neu diagnostizierte AML-Patienten für den Dosiseskalationsteil der Studie in Frage kommen, aber nur neu diagnostizierte Patienten für die Dosisexpansionskohorte in Frage kommen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch das Vorhandensein von >= 20 % Blasten im Knochenmark oder extramedullärer Leukämie
• Geeignete Patienten müssen Wildtyp (WT) p53 nach DNA-Sequenzierung nachweisen; Beachten Sie, dass, da Patienten mit AML eine sich schnell ausbreitende Krankheit haben, Patienten aufgenommen und mit der Behandlung begonnen werden können, bevor die Ergebnisse dieses Tests vorliegen; Patienten, bei denen eine TP53-Mutation festgestellt wird, werden aus der Studie ausgeschlossen und können mit Decitabin als Monotherapie fortfahren; Die Patienten werden jedoch weiterhin auf Toxizität überwacht
• Alter >= 18 Jahre; Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von KRT-232 (AMG-232) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (< 2,0 x ULN für Probanden mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder < 3,0 x ULN für Probanden, bei denen der indirekte Bilirubinspiegel auf eine extrahepatische Quelle der Erhöhung hindeutet)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Alkalische Phosphatase < 2,0 x ULN (bei Vorliegen von Leber- oder Knochenmetastasen < 3,0 x ULN)
• Körperoberflächenbereich (KOF)-normalisierte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Kreatinin-Clearance [CrCl])
• Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5
• Der Patient muss bereit sein, die Blutentnahme und Knochenmarkentnahme für die PK- und PD-Analysen und explorativen Biomarker einzureichen

• Die Auswirkungen von KRT-232 (AMG-232) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; Aus diesem Grund und weil Decitabin als teratogen bekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme bis zu 5 Wochen (Frauen) nach Erhalt der letzten Dosis von KRT-232 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (AMG-232); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von KRT-232 (AMG-232) eine angemessene Verhütung anzuwenden

  • Angemessene Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung umfassen sexuelle Abstinenz (Männer, Frauen); Vasektomie; oder ein Kondom mit Spermizid (Männer) in Kombination mit Barrieremethoden, hormoneller Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar (IUP) (Frauen)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 50.000/μl vor der Verabreichung von Decitabin an Zyklus 1, Tag 1; Hinweis: Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um die Zahl der zirkulierenden leukämischen Blastenzellen während der Studie auf nicht weniger als 10.000/μl zu kontrollieren

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12) und/oder PML-RARA Molecular Rearrangement
• Patienten mit zuvor unbehandelter AML mit chromosomalen Aberrationen des Core-Bindungsfaktors (CBF) (inv[16]/t[16;16] oder t[8;21]); Beachten Sie, dass Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit CBF-Chromosomenaberrationen förderfähig sind
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Antitumortherapie, definiert als nicht abgeklungen zu den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad 0 oder 1 oder zu den in den Eignungskriterien vorgeschriebenen Werten, mit Ausnahme von Alopezie (Toxizitäten Grad 2 oder 3). aus einer vorangegangenen Antitumortherapie, die als irreversibel gelten [definiert als > 6 Monate vorhanden und stabil], wie z. B. Ifosfamid-bedingte Proteinurie, können zugelassen werden, wenn sie in den Ausschlusskriterien nicht anders beschrieben sind UND beide eine Zustimmung dazu haben Prüfer und Sponsor)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1
• Patienten mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems zum Zeitpunkt des Studieneintritts werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie KRT-232 (AMG-232) oder Decitabin zurückzuführen sind
• Alle pflanzlichen Arzneimittel (z. B. Johanniskraut), Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel, die der Proband innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von KRT-232 (AMG-232) eingenommen hat, und gegebenenfalls die fortgesetzte Anwendung, werden überprüft durch den Hauptermittler
• Die Verwendung bekannter CYP2C8-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster ist während der Studie nicht erlaubt und die Patienten müssen 14 Tage vor der ersten Dosis von KRT-232 (AMG-232) absetzen.
• Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (wie Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Terfanid) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von KRT-232 (AMG-232); Andere Medikamente (wie Fentanyl und Oxycodon) können je nach Einschätzung/Bewertung des Prüfarztes zugelassen werden
• Die Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls innerhalb von 7 Tagen nach Studientag 1 verursachen, ist nicht zulässig, es sei denn, der Hauptprüfarzt hat dies genehmigt. Die Anwendung von Ondansetron ist zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen erlaubt

• Aktuelle Verwendung von Warfarin, Faktor-Xa-Inhibitoren und direkten Thrombin-Inhibitoren

  • Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind erlaubt; PT/PTT muss die Einschlusskriterien erfüllen; Probanden, die Warfarin einnehmen, müssen ihre INR genau überwachen lassen
• unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Patienten, die ein antimikrobielles Mittel erhalten, können geeignet sein, wenn der Patient 72 Stunden lang fieberfrei und hämodynamisch stabil bleibt; Patienten mit Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III und höher), instabiler Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, sind ausgeschlossen
• Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die die Unfähigkeit verursachen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Patienten mit Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B), positiver Hepatitis-Gesamtkern-Antikörper mit negativem HBsAG (Hinweis auf okkulte Hepatitis B) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) durch eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR )-Assay (zeigt aktive Hepatitis C an – das Screening erfolgt im Allgemeinen durch Hepatitis-C-Antikörper [HepCAb], gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR, wenn HepCAb positiv ist)

• Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Patienten, die positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie 5 Wochen (Frauen) oder 3 Monate (Männer) nach Erhalt der letzten Dosis von KRT-232 (AMG-232) akzeptable Methoden einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden; Zu den akzeptablen Methoden einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören sexuelle Abstinenz (Männer, Frauen); Vasektomie; oder ein Kondom mit Spermizid (Männer) in Kombination mit Barrieremethoden, hormoneller Empfängnisverhütung oder Spirale (Frauen)
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da KRT-232 (AMG-232) ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit KRT-232 (AMG-232) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit KRT-232 (AMG-232) behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Frauen, die stillen/stillen oder während der Studie bis 1 Woche nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments stillen möchten
• Patienten mit einem Ausgangs-QTc > 500 ms und Patienten mit einer Familienanamnese eines verlängerten QT-Syndroms
• Patienten mit bekannten TP53-Mutationen oder Chromosom 17- oder 17p-Deletionen