Testando um novo medicamento quimioterápico, KRT-232 (AMG-232) em combinação com decitabina em pacientes com leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão:

• LMA recidivante/refratária (>= 20% de blastos na medula óssea ou leucemia extramedular) ou pacientes com LMA recentemente diagnosticados que não são candidatos a (idade >= 70 anos; citogenética adversa, por exemplo, conforme definido pelo prognóstico do Medical Research Council [MRC] grupos; LMA secundária; disfunção orgânica decorrente de comorbidades significativas não diretamente ligadas à leucemia; Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2) ou não disposto a se submeter a quimioterapia intensiva; Observe que tanto os pacientes recidivantes/refratários quanto os recém-diagnosticados com LMA serão elegíveis para a parte de escalonamento de dose do estudo, mas apenas os pacientes recém-diagnosticados serão elegíveis para a coorte de expansão de dose
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pela presença de >= 20% de blastos na medula óssea ou leucemia extramedular
• O paciente elegível deve mostrar evidência de p53 de tipo selvagem (WT) conforme avaliado por sequenciamento de DNA; observe que, como os pacientes com LMA têm uma doença de proliferação rápida, o paciente pode ser inscrito e iniciar o tratamento antes de obter os resultados deste teste; os pacientes que apresentarem mutação no TP53 serão removidos do estudo e poderão continuar com o agente único decitabina; no entanto, os pacientes continuarão a ser acompanhados quanto à toxicidade
• Idade >= 18 anos; como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de KRT-232 (AMG-232) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (< 2,0 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada ou < 3,0 x LSN para indivíduos para os quais o nível de bilirrubina indireta sugere uma fonte extra-hepática de elevação)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Fosfatase alcalina < 2,0 x LSN (se houver metástases hepáticas ou ósseas, < 3,0 x LSN)
• Depuração de creatinina normalizada por área de superfície corporal (BSA) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (usando a depuração de creatinina Cockcroft-Gault [CrCl])
• Tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x limite superior do normal (LSN), OU razão normalizada internacional (INR) < 1,5
• O paciente deve estar disposto a enviar a amostra de sangue e a amostra de medula óssea para as análises PK e PD e biomarcadores exploratórios

• Os efeitos do KRT-232 (AMG-232) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque a decitabina é conhecida por ser teratogênica, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo por 5 semanas (mulheres) após receber a última dose de KRT-232 (AMG-232); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de KRT-232 (AMG-232)

  • Métodos adequados de controle de natalidade eficaz incluem abstinência sexual (homens, mulheres); vasectomia; ou um preservativo com espermicida (homens) em combinação com métodos de barreira, controle de natalidade hormonal ou dispositivo intra-uterino (DIU) (mulheres)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/uL antes da administração de decitabina no ciclo 1 dia 1; Nota: a hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes para não menos que 10.000/uL durante o estudo

Critério de exclusão:

• Leucemia promielocítica aguda com rearranjo molecular t(15;17)(q22;q12) e/ou PML-RARA
• Pacientes com LMA não tratada anteriormente com aberrações cromossômicas do fator de ligação do núcleo (CBF) (inv[16]/t[16;16] ou t[8;21]); Observe que os pacientes com LMA recidivante ou refratária com aberrações cromossômicas CBF serão elegíveis
• Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior, definidas como não resolvidas para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 grau 0 ou 1, ou para níveis ditados nos critérios de elegibilidade com exceção de alopecia (grau 2 ou 3 toxicidades de terapia antitumoral anterior que são considerados irreversíveis [definidos como estando presentes e estáveis ​​por > 6 meses], como proteinúria relacionada à ifosfamida, podem ser permitidos se não forem descritos de outra forma nos critérios de exclusão E houver acordo para permitir por ambos o investigador e patrocinador)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do dia 1 do estudo
• Os pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central no momento da entrada no estudo serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a KRT-232 (AMG-232) ou decitabina
• Todos os medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), vitaminas e suplementos consumidos pelo sujeito nos 30 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de KRT-232 (AMG-232) e uso contínuo, se aplicável, serão revisados pelo investigador principal
• O uso de quaisquer substratos CYP2C8 conhecidos com uma janela terapêutica estreita não é permitido durante o estudo e os pacientes devem parar 14 dias antes de receber a primeira dose de KRT-232 (AMG-232)
• Uso de qualquer substrato CYP3A4 conhecido com janela terapêutica estreita (como alfentanil, astemizol, cisaprida, di-hidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus ou terfanida) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de KRT-232 (AMG-232); outros medicamentos (como fentanil e oxicodona) podem ser permitidos por avaliação/avaliação do investigador
• O tratamento com medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) dentro de 7 dias do dia 1 do estudo não é permitido, a menos que aprovado pelo investigador principal; uso de ondansetron é permitido para tratamento de náuseas e vômitos

• Uso atual de varfarina, inibidores do fator Xa e inibidores diretos da trombina

  • Nota: Heparina de baixo peso molecular e varfarina profilática em baixa dosagem são permitidas; PT/PTT deve atender aos critérios de inclusão; os indivíduos que tomam varfarina devem ter seu INR acompanhado de perto
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; pacientes recebendo um agente antimicrobiano podem ser elegíveis se o paciente permanecer afebril e hemodinamicamente estável por 72 horas; pacientes com infarto do miocárdio dentro de 6 meses do dia 1 do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III e superior), angina instável ou arritmia cardíaca que requer medicação são excluídos
• Pacientes com doença do trato gastrointestinal (GI) causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa)
• Pacientes com história de diátese hemorrágica
• Antígeno de superfície de hepatite B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatite B crônica), anticorpo nuclear total de hepatite positivo com HBsAG negativo (sugestivo de hepatite B oculta) ou ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C detectável por reação em cadeia da polimerase (PCR) ) ensaio (indicativo de hepatite C ativa - a triagem geralmente é feita pelo anticorpo da hepatite C [HepCAb], seguido pelo RNA do vírus da hepatite C por PCR se HepCAb for positivo)

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) - pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em PCR
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não desejam praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade eficaz durante o estudo por 5 semanas (mulheres) ou 3 meses (homens) após receber a última dose de KRT-232 (AMG-232); métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade eficaz incluem abstinência sexual (homens, mulheres); vasectomia; ou um preservativo com espermicida (homens) em combinação com métodos de barreira, controle de natalidade hormonal ou DIU (mulheres)
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o KRT-232 (AMG-232) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com KRT-232 (AMG-232), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com KRT-232 (AMG-232); esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Mulheres que estão amamentando/amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo até 1 semana após receber a última dose do medicamento do estudo
• Pacientes com QTc basal > 500 mseg e pacientes com história familiar de síndrome do QT prolongado
• Pacientes com mutações TP53 conhecidas ou deleções do cromossomo 17 ou 17p