Uuden kemoterapialääkkeen, KRT-232 (AMG-232) testaus yhdessä desitabiinin kanssa potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Relapsoitunut/refraktiivinen AML (>= 20 % blasteja luuytimessä tai ekstramedullaarinen leukemia) tai äskettäin diagnosoidut AML-potilaat, jotka eivät ole ehdokkaita (ikä > = 70 vuotta; haitallinen sytogenetiikka, esim. Medical Research Councilin [MRC] ennusteen mukaan ryhmittymät, sekundaarinen AML, elinten toimintahäiriöt, jotka johtuvat merkittävistä samanaikaisista sairauksista, jotka eivät liity suoraan leukemiaan, Itäinen onkologiaryhmä [ECOG] = 2) tai eivät ole halukkaita intensiiviseen kemoterapiaan; Huomaa, että sekä relapsoituneet/refraktorit että äskettäin diagnosoidut AML-potilaat ovat oikeutettuja tutkimuksen annoksen korotusosaan, mutta vain äskettäin diagnosoidut potilaat ovat oikeutettuja annoksen laajennuskohorttiin.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty >= 20 %:n blastien esiintyminen luuytimessä tai ekstramedullaarinen leukemia
• Kelpoisen potilaan on osoitettava todisteita villityypin (WT) p53:sta DNA-sekvensoinnilla arvioituna; Huomaa, että koska AML-potilailla on nopeasti lisääntyvä sairaus, potilas voidaan ottaa mukaan ja aloittaa hoito ennen tämän testin tulosten saamista; potilaat, joiden todetaan olevan mutatoituneita TP53:sta, poistetaan tutkimuksesta ja he voivat jatkaa desitabiinin käyttöä yksinään; potilaita kuitenkin seurataan edelleen myrkyllisyyden varalta
• Ikä >= 18 vuotta; Koska KRT-232:n (AMG-232) käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin
• ECOG-suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (< 2,0 x ULN henkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai < 3,0 x ULN henkilöillä, joiden epäsuora bilirubiinitaso viittaa maksan ulkopuoliseen nousuun)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Alkalinen fosfataasi < 2,0 x ULN (jos maksa- tai luumetastaaseja on, < 3,0 x ULN)
• Kehon pinta-alan (BSA) normalisoitu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min/1,73 m^2 (käyttämällä Cockcroft-Gaultin kreatiniinipuhdistumaa [CrCl])
• Protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), TAI kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5
• Potilaan on oltava valmis toimittamaan verinäytteet ja luuydinnäytteet PK- ja PD-analyysejä ja tutkivia biomarkkereita varten

• KRT-232:n (AMG-232) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska desitabiinin tiedetään olevan teratogeeninen, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan 5 viikon ajan (naiset) viimeisen KRT-232-annoksen saamisen jälkeen. (AMG-232); jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta KRT-232:n (AMG-232) annon jälkeen

  • Asianmukaisia ​​tehokkaan ehkäisyn menetelmiä ovat seksuaalinen pidättyvyys (miehet, naiset); vasektomia; tai spermisidiä sisältävä kondomi (miehet) yhdistettynä estemenetelmiin, hormonaaliseen ehkäisyyn tai kohdunsisäiseen laitteeseen (naiset)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Valkosolujen (WBC) määrä < 50 000/ul ennen desitabiinin antamista syklin 1 päivänä 1; Huomautus: hydroksiureaa voidaan käyttää kontrolloimaan verenkierrossa olevien leukeemisten blastisolujen määrää vähintään 10 000/ul:aan tutkimuksen aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutti promyelosyyttinen leukemia, jossa on t(15;17)(q22;q12) ja/tai PML-RARA-molekyylien uudelleenjärjestely
• Potilaat, joilla on aiemmin hoitamaton AML ja joilla on CBF-kromosomipoikkeavuuksia (inv[16]/t[16;16] tai t[8;21]); Huomaa, että potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen AML ja CBF-kromosomipoikkeavuuksia, ovat kelvollisia
• Aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole ratkaisseet haittatapahtumien yleisten termien kriteerien (CTCAE) version 5.0 luokkaan 0 tai 1 tai kelpoisuuskriteerien määräämiin tasoihin, lukuun ottamatta hiustenlähtöä (asteen 2 tai 3 toksisuus). aiemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta, jonka katsotaan olevan irreversiibeli [määritelty olevan olemassa ja stabiili yli 6 kuukautta], kuten ifosfamidiin liittyvä proteinuria, voidaan sallia, ellei niitä ole muuten kuvattu poissulkemiskriteereissä JA molemmat ovat yhtä mieltä siitä, että tutkija ja sponsori)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä tutkimuspäivästä 1
• Potilaat, joiden tiedetään liittyvän keskushermostoon tutkimukseen osallistumishetkellä, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin KRT-232 (AMG-232) tai desitabiini
• Kaikki kasviperäiset lääkkeet (esim. mäkikuisma), vitamiinit ja lisäravinteet, joita tutkittava on käyttänyt 30 päivän aikana ennen ensimmäistä KRT-232-annosta (AMG-232) ja käytön jatkamista, tarkistetaan tarvittaessa päätutkijan toimesta
• Mikään tunnettujen CYP2C8-substraattien käyttö kapealla terapeuttisella ikkunalla ei ole sallittua tutkimuksen aikana, ja potilaiden on poistuttava 14 päivää ennen ensimmäisen KRT-232-annoksen (AMG-232) saamista.
• Minkä tahansa tunnetun CYP3A4-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (kuten alfentaniili, astemitsoli, sisapridi, dihydroergotamiini, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi tai terfanidi) käyttö 14 päivän aikana ennen ensimmäisen KRT-232-annoksen (AMG-232) saamista; muut lääkkeet (kuten fentanyyli ja oksikodoni) voidaan sallia tutkijan arvioinnin/arvioinnin mukaan
• Hoito lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan korjattua QT-ajan (QTc) pidentymistä 7 päivän sisällä tutkimuspäivästä 1, ei ole sallittua, ellei päätutkija ole hyväksynyt sitä; Ondansetronin käyttö on sallittu pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon

• Varfariinin, tekijä Xa:n estäjien ja suorien trombiinin estäjien nykyinen käyttö

  • Huomautus: Pienen molekyylipainon omaava hepariini ja profylaktinen pieniannoksinen varfariini ovat sallittuja; PT/PTT:n on täytettävä sisällyttämiskriteerit; varfariinia käyttävien potilaiden INR-arvoa on seurattava tarkasti
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista; mikrobien vastaista ainetta saavat potilaat voivat olla kelvollisia, jos potilas pysyy kuumeisena ja hemodynaamisesti vakaana 72 tunnin ajan; potilaat, joilla on sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuspäivästä 1, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokka III tai korkeampi), epästabiili angina pectoris tai lääkitystä vaativa sydämen rytmihäiriö on suljettu pois.
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan (GI) sairaus, joka aiheuttaa kyvyttömyyttä ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, imeytymishäiriö, suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
• Potilaat, joilla on ollut verenvuotodiateesi
• Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HepBsAg) (osoittaa kroonista hepatiitti B:tä), positiivinen hepatiitti-ydinvasta-aine negatiivisella HBsAG:lla (viitaavat piilevään B-hepatiittiin) tai havaittavissa oleva hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (RNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ) -määritys (osoittaa aktiivisesta hepatiitti C:stä - seulonta tehdään yleensä hepatiitti C -vasta-aineella [HepCAb], jota seuraa hepatiitti C -viruksen RNA PCR:llä, jos HepCAb on positiivinen)

• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -potilaita, jotka ovat positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), EI ole suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta HIV-positiivisilla potilailla tulee olla:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuormitus tavallisessa PCR-pohjaisessa testissä
• Lisääntymiskykyiset miehet ja naiset, jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan hyväksyttäviä tehokkaan ehkäisyn menetelmiä tutkimuksen aikana 5 viikon (naiset) tai 3 kuukauden (miehet) ajan viimeisen KRT-232-annoksen (AMG-232) saamisen jälkeen; hyväksyttäviä tehokkaan ehkäisyn menetelmiä ovat seksuaalinen pidättyvyys (miehet, naiset); vasektomia; tai spermisidiä sisältävä kondomi (miehet) yhdistettynä estemenetelmiin, hormonaaliseen ehkäisyyn tai kierukkaan (naiset)
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska KRT-232 (AMG-232) on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin KRT-232:lla (AMG-232) hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan KRT-232:lla (AMG-232); nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Naiset, jotka imettävät/imettävät tai jotka suunnittelevat imettämistä tutkimuksen aikana 1 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisesta
• Potilaat, joiden lähtötilanteen QTc on > 500 ms, ja potilaat, joiden suvussa on esiintynyt pidentynyt QT-oireyhtymä
• Potilaat, joilla on tunnettuja TP53-mutaatioita tai kromosomien 17 tai 17p deleetioita