Test af et nyt kemoterapilægemiddel, KRT-232 (AMG-232) i kombination med decitabin hos patienter med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Recidiverende/refraktær AML (>= 20 % blaster i knoglemarv eller ekstramedullær leukæmi) eller nydiagnosticerede AML-patienter, som ikke er kandidater for (alder >= 70 år; uønsket cytogenetik, f.eks. som defineret af Medical Research Council [MRC] prognostisk grupperinger, sekundær AML, organdysfunktion som følge af signifikante co-morbiditeter, der ikke er direkte forbundet med leukæmi, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2) eller ikke er villig til at gennemgå intensiv kemoterapi; Bemærk, at både recidiverende/refraktære og nydiagnosticerede AML-patienter vil være berettiget til dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen, men kun nydiagnosticerede patienter vil være kvalificerede til dosisudvidelseskohorten
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret tilstedeværelsen af ​​>= 20 % blaster i knoglemarv eller ekstramedullær leukæmi
• Berettiget patient skal vise tegn på vildtype (WT) p53 som vurderet ved DNA-sekventering; Bemærk, at da patienter med AML har en hurtigt prolifererende sygdom, kan patienten tilmeldes og påbegynde behandling, før resultaterne af denne test opnås; patienter, som er fundet at have muteret TP53, vil blive fjernet fra undersøgelsen og kan fortsætte på enkeltstof decitabin; patienter vil dog fortsat blive fulgt for toksicitet
• Alder >= 18 år; fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​KRT-232 (AMG-232) til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (< 2,0 x ULN for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN for forsøgspersoner, for hvem det indirekte bilirubinniveau tyder på en ekstrahepatisk kilde til forhøjelse)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Alkalisk fosfatase < 2,0 x ULN (hvis lever- eller knoglemetastaser er til stede, < 3,0 x ULN)
• Kropsoverfladeareal (BSA)-normaliseret kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 (ved at bruge Cockcroft-Gault kreatininclearance [CrCl])
• Protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER international normaliseret ratio (INR) < 1,5
• Patienten skal være villig til at indsende blodprøvetagning og knoglemarvsprøve til PK- og PD-analyser og eksplorative biomarkører

• Virkningerne af KRT-232 (AMG-232) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund, og fordi decitabin er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen gennem 5 uger (kvinder) efter at have modtaget den sidste dosis KRT-232 (AMG-232); hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af KRT-232 (AMG-232) administration

  • Tilstrækkelige metoder til effektiv prævention omfatter seksuel afholdenhed (mænd, kvinder); vasektomi; eller et kondom med spermicid (mænd) i kombination med barrieremetoder, hormonel prævention eller intrauterin enhed (IUD) (kvinder)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/uL før administration af decitabin på cyklus 1 dag 1; Bemærk: hydroxyurinstof kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelleantal til ikke lavere end 10.000/uL under undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi med t(15;17)(q22;q12) og/eller PML-RARA molekylær omlejring
• Patienter med tidligere ubehandlet AML med core binding factor (CBF) kromosomafvigelser (inv[16]/t[16;16] eller t[8;21]); Bemærk, at patienter med recidiverende eller refraktær AML med CBF kromosomafvigelser vil være berettigede
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, defineret som ikke at være løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i berettigelseskriterierne med undtagelse af alopeci (grad 2 eller 3 toksiciteter) fra tidligere antitumorbehandling, der anses for irreversible [defineret som at have været til stede og stabile i > 6 måneder], såsom ifosfamid-relateret proteinuri, kan tillades, hvis de ikke på anden måde er beskrevet i eksklusionskriterierne OG der er enighed om at tillade af begge efterforskeren og sponsoren)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Større operation inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1
• Patienter med kendt involvering af centralnervesystemet på tidspunktet for studiestart vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som KRT-232 (AMG-232) eller decitabin
• Alle naturlægemidler (f.eks. perikon), vitaminer og kosttilskud indtaget af forsøgspersonen inden for de 30 dage før modtagelse af den første dosis af KRT-232 (AMG-232), og fortsat brug, hvis det er relevant, vil blive gennemgået af hovedefterforskeren
• Anvendelse af kendte CYP2C8-substrater med et snævert terapeutisk vindue er ikke tilladt under undersøgelsen, og patienterne skal komme ud 14 dage før de får den første dosis KRT-232 (AMG-232).
• Brug af kendte CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk vindue (såsom alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, sirolimus eller terfanid) inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis KRT-232 (AMG-232); anden medicin (såsom fentanyl og oxycodon) kan tillades efter investigators vurdering/evaluering
• Behandling med medicin, der vides at forårsage forlængelse af korrigeret QT (QTc)-interval inden for 7 dage efter undersøgelsesdag 1, er ikke tilladt, medmindre det er godkendt af den primære investigator; brug af ondansetron er tilladt til behandling af kvalme og opkastning

• Nuværende brug af warfarin, faktor Xa-hæmmere og direkte thrombin-hæmmere

  • Bemærk: Heparin med lav molekylvægt og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt; PT/PTT skal opfylde inklusionskriterierne; forsøgspersoner, der tager warfarin, skal have deres INR fulgt nøje
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; patienter, der får et antimikrobielt middel, kan være berettigede, hvis patienten forbliver afebril og hæmodynamisk stabil i 72 timer; patienter med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelsesdag 1, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og højere), ustabil angina eller hjertearytmi, der kræver medicin, er udelukket
• Patienter med sygdom i mave-tarmkanalen (GI), der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, behov for intravenøs næring, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Patienter med anamnese med blødende diatese
• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg) (indikerende for kronisk hepatitis B), positivt hepatitis total kerne antistof med negativ HBsAG (antyder okkult hepatitis B) eller påviselig hepatitis C virus ribonukleinsyre (RNA) ved en polymerasekædereaktion (PCR) ) assay (indikerende for aktiv hepatitis C - screening udføres generelt af hepatitis C antistof [HepCAb], efterfulgt af hepatitis C virus RNA ved PCR, hvis HepCAb er positivt)

• Human immundefektvirus (HIV)-patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baseret test
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at praktisere acceptable metoder til effektiv prævention, mens de er på undersøgelse gennem 5 uger (kvinder) eller 3 måneder (mænd) efter at have modtaget den sidste dosis KRT-232 (AMG-232); acceptable metoder til effektiv prævention omfatter seksuel afholdenhed (mænd, kvinder); vasektomi; eller et kondom med spermicid (mænd) i kombination med barrieremetoder, hormonel prævention eller spiral (kvinder)
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi KRT-232 (AMG-232) er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med KRT-232 (AMG-232), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med KRT-232 (AMG-232); disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Kvinder, der ammer/ammer, eller som planlægger at amme, mens de er i undersøgelsen gennem 1 uge efter at have fået den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter med en baseline QTc > 500 msek og patienter med en familiehistorie med forlænget QT-syndrom
• Patienter med kendte TP53-mutationer eller kromosom 17 eller 17p deletioner