Testar ett nytt kemoterapiläkemedel, KRT-232 (AMG-232) i kombination med decitabin hos patienter med akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Återfall/refraktär AML (>= 20 % blaster i benmärg eller extramedullär leukemi) eller nydiagnostiserade AML-patienter som inte är kandidater för (ålder >= 70 år; negativ cytogenetik, t.ex. enligt definitionen av Medical Research Council [MRC] prognostisk grupperingar, sekundär AML, organdysfunktion till följd av signifikanta komorbiditeter som inte är direkt kopplade till leukemi, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2) eller inte är villiga att genomgå intensiv kemoterapi; Observera att både recidiverande/refraktära och nydiagnostiserade AML-patienter kommer att vara kvalificerade för dosökningsdelen av studien, men endast nydiagnostiserade patienter kommer att vara berättigade till dosexpansionskohorten
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen närvaro av >= 20 % blaster i benmärg eller extramedullär leukemi
• Kvalificerad patient måste visa tecken på vildtyp (WT) p53 som bedömts genom DNA-sekvensering; notera att eftersom patienter med AML har en snabbt förökande sjukdom kan patienten registreras och påbörja behandlingen innan resultaten av detta test erhålls; patienter som visar sig ha den muterade TP53 kommer att tas bort från studien och kan fortsätta på singelmedel decitabin; dock kommer patienterna att fortsätta att följas för toxicitet
• Ålder >= 18 år; eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av KRT-232 (AMG-232) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (< 2,0 x ULN för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN för patienter för vilka den indirekta bilirubinnivån tyder på en extrahepatisk källa till förhöjning)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Alkaliskt fosfatas < 2,0 x ULN (om lever- eller benmetastaser förekommer, < 3,0 x ULN)
• Kroppsyta (BSA)-normaliserad kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 (med Cockcroft-Gault kreatininclearance [CrCl])
• Protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x övre normalgräns (ULN), ELLER internationell normaliserad ratio (INR) < 1,5
• Patienten måste vara villig att lämna in blodprov och benmärgsprov för PK- och PD-analyser och explorativa biomarkörer

• Effekterna av KRT-232 (AMG-232) på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom decitabin är känt för att vara teratogent måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet i 5 veckor (kvinnor) efter att ha fått den sista dosen av KRT-232 (AMG-232); om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av KRT-232 (AMG-232).

  • Lämpliga metoder för effektiv preventivmedel inkluderar sexuell avhållsamhet (män, kvinnor); vasektomi; eller en kondom med spermiedödande medel (män) i kombination med barriärmetoder, hormonell preventivmedel eller intrauterin enhet (IUD) (kvinnor)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Antal vita blodkroppar (WBC) < 50 000/uL före administrering av decitabin på cykel 1 dag 1; Obs: hydroxiurea kan användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiblastceller till inte lägre än 10 000/uL under studien

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi med t(15;17)(q22;q12) och/eller PML-RARA molekylär omarrangemang
• Patienter med tidigare obehandlad AML med core binding factor (CBF) kromosomavvikelser (inv[16]/t[16;16] eller t[8;21]); Observera att patienter med återfall eller refraktär AML med CBF-kromosomavvikelser kommer att vara berättigade
• Olösta toxiciteter från tidigare antitumörterapi, definierad som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad 0 eller 1, eller till nivåer som dikteras av behörighetskriterierna med undantag för alopeci (grad 2 eller 3 toxiciteter) från tidigare antitumörbehandling som anses vara irreversibla [definieras som att de har funnits och stabila i > 6 månader], såsom ifosfamidrelaterad proteinuri, kan tillåtas om de inte på annat sätt beskrivs i uteslutningskriterierna OCH det finns enighet om att tillåta av båda utredaren och sponsorn)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Stor operation inom 28 dagar efter studiedag 1
• Patienter med känd inblandning i centrala nervsystemet vid tidpunkten för studiestart kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som KRT-232 (AMG-232) eller decitabin
• Alla växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört), vitaminer och kosttillskott som konsumerats av försökspersonen inom 30 dagar innan den första dosen av KRT-232 (AMG-232) och fortsatt användning, om tillämpligt, kommer att ses över av huvudutredaren
• Användning av några kända CYP2C8-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster är inte tillåtet under studien och patienterna måste sluta 14 dagar innan de får den första dosen av KRT-232 (AMG-232).
• Användning av alla kända CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt fönster (såsom alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, sirolimus eller terfanid) inom 14 dagar före mottagande av den första dosen av KRT-232 (AMG-232); andra mediciner (som fentanyl och oxikodon) kan tillåtas enligt utredarens bedömning/utvärdering
• Behandling med läkemedel som är kända för att orsaka förlängning av korrigerad QT (QTc)-intervall inom 7 dagar efter studiedag 1 är inte tillåten om inte godkänts av huvudprövaren; användning av ondansetron är tillåten för behandling av illamående och kräkningar

• Nuvarande användning av warfarin, faktor Xa-hämmare och direkta trombinhämmare

  • Obs: Heparin med låg molekylvikt och profylaktisk lågdos warfarin är tillåtna; PT/PTT måste uppfylla inklusionskriterierna; försökspersoner som tar warfarin måste få sin INR följs noggrant
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter som får ett antimikrobiellt medel kan vara berättigade om patienten förblir afebril och hemodynamiskt stabil i 72 timmar; patienter med hjärtinfarkt inom 6 månader efter studiedag 1, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III och högre), instabil angina eller hjärtarytmi som kräver medicinering är uteslutna
• Patienter med sjukdomar i mag-tarmkanalen (GI) som orsakar oförmåga att ta oral medicin, malabsorptionssyndrom, krav på intravenös alimentation, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Patienter med historia av blödande diates
• Positivt hepatit B ytantigen (HepBsAg) (indikerar på kronisk hepatit B), positiv hepatit total kärnantikropp med negativ HBsAG (som tyder på ockult hepatit B), eller detekterbar hepatit C virus ribonukleinsyra (RNA) genom en polymeraskedjereaktion (PCR) ) analys (indikerar på aktiv hepatit C - screening görs vanligtvis av hepatit C-antikropp [HepCAb], följt av hepatit C-virus RNA genom PCR om HepCAb är positivt)

• Humant immunbristvirus (HIV)-patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserat test
• Män och kvinnor med reproduktionspotential som är ovilliga att utöva acceptabla metoder för effektiv preventivmedel under studier under 5 veckor (kvinnor) eller 3 månader (män) efter att ha fått den sista dosen av KRT-232 (AMG-232); acceptabla metoder för effektiv födelsekontroll inkluderar sexuell abstinens (män, kvinnor); vasektomi; eller en kondom med spermiedödande medel (män) i kombination med barriärmetoder, hormonell preventivmedel eller spiral (kvinnor)
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom KRT-232 (AMG-232) är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med KRT-232 (AMG-232), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med KRT-232 (AMG-232); Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Kvinnor som ammar/ammar eller planerar att amma under studien under 1 vecka efter att de fått den sista dosen av studieläkemedlet
• Patienter med en baslinje QTc > 500 msek och patienter med en familjehistoria av förlängt QT-syndrom
• Patienter med kända TP53-mutationer eller kromosom 17- eller 17p-deletioner