Testowanie nowego leku do chemioterapii, KRT-232 (AMG-232) w połączeniu z decytabiną u pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Nawracająca/oporna na leczenie AML (>= 20% blastów w szpiku kostnym lub białaczce pozaszpikowej) lub pacjenci z nowo zdiagnozowaną AML, którzy nie kwalifikują się do (wiek >= 70 lat; niekorzystne wyniki cytogenetyczne, np. zgodnie z definicją prognostyczną Rady ds. Badań Medycznych [MRC] grupy, wtórna AML, dysfunkcja narządów wynikająca z istotnych chorób współistniejących niezwiązanych bezpośrednio z białaczką, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2) lub niechęć do poddania się intensywnej chemioterapii; Należy pamiętać, że zarówno pacjenci z nawrotem/opornością na leczenie, jak i pacjenci z nowo zdiagnozowaną AML będą kwalifikować się do części badania polegającej na zwiększaniu dawki, ale tylko pacjenci z nowo zdiagnozowaną będą kwalifikować się do kohorty zwiększania dawki
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako obecność >= 20% blastów w szpiku kostnym lub białaczkę pozaszpikową
• Kwalifikujący się pacjent musi wykazać obecność p53 typu dzikiego (WT), co oceniono na podstawie sekwencjonowania DNA; należy zauważyć, że ponieważ pacjenci z AML mają szybko proliferującą chorobę, pacjent może zostać włączony i rozpocząć leczenie przed uzyskaniem wyników tego testu; pacjenci, u których zostanie wykryta mutacja TP53, zostaną usunięci z badania i będą mogli kontynuować leczenie decytabiną w monoterapii; jednak pacjenci będą nadal obserwowani pod kątem toksyczności
• Wiek >= 18 lat; ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania KRT-232 (AMG-232) u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (< 2,0 x GGN u osób z udokumentowanym zespołem Gilberta lub < 3,0 x GGN u osób, u których pośrednie stężenie bilirubiny sugeruje pozawątrobowe źródło podwyższenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN
• Fosfataza alkaliczna < 2,0 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby lub kości, < 3,0 x GGN)
• Powierzchnia ciała (BSA) - znormalizowany klirens kreatyniny >= 30 ml/min/1,73 m^2 (przy użyciu klirensu kreatyniny Cockcrofta-Gaulta [CrCl])
• Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5
• Pacjent musi wyrazić chęć poddania się próbkom krwi i szpiku kostnego do analiz PK i PD oraz eksploracyjnych biomarkerów

• Wpływ KRT-232 (AMG-232) na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że decytabina ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania przez 5 tygodni (kobiety) po otrzymaniu ostatniej dawki KRT-232 (AMG-232); jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania KRT-232 (AMG-232)

  • Odpowiednie metody skutecznej kontroli urodzeń obejmują abstynencję seksualną (mężczyźni, kobiety); wazektomia; lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym (mężczyźni) w połączeniu z metodami barierowymi, hormonalną kontrolą urodzeń lub wkładką wewnątrzmaciczną (kobiety)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• liczba białych krwinek (WBC) < 50 000/ul przed podaniem decytabiny w 1. dniu 1. cyklu; Uwaga: hydroksymocznik może być stosowany do kontrolowania liczby krążących białaczkowych komórek blastycznych na poziomie nie niższym niż 10 000/ul podczas badania

Kryteria wyłączenia:

• Ostra białaczka promielocytowa z rearanżacją molekularną t(15;17)(q22;q12) i/lub PML-RARA
• Pacjenci z wcześniej nieleczoną AML z aberracjami chromosomowymi czynnika wiążącego rdzeń (CBF) (inv[16]/t[16;16] lub t[8;21]); Należy pamiętać, że kwalifikują się pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie AML z aberracjami chromosomowymi CBF
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, stopień 0 lub 1, lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikacji, z wyjątkiem łysienia (toksyczność stopnia 2 lub 3) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które uważa się za nieodwracalne [zdefiniowane jako obecne i stabilne przez > 6 miesięcy], takie jak białkomocz związany z ifosfamidem, mogą być dopuszczone, jeśli nie określono inaczej w kryteriach wykluczenia ORAZ istnieje zgoda co do dopuszczenia przez obie badacz i sponsor)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Poważna operacja w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego w momencie włączenia do badania zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która zakłóciłaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do KRT-232 (AMG-232) lub decytabiny
• Wszystkie leki ziołowe (np. ziele dziurawca), witaminy i suplementy przyjmowane przez pacjenta w ciągu 30 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki KRT-232 (AMG-232) oraz dalsze stosowanie, jeśli dotyczy, zostaną poddane przeglądowi przez głównego badacza
• Stosowanie jakichkolwiek znanych substratów CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym jest niedozwolone podczas badania, a pacjenci muszą odstawić 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki KRT-232 (AMG-232)
• Stosowanie jakichkolwiek znanych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak alfentanyl, astemizol, cyzapryd, dihydroergotamina, pimozyd, chinidyna, syrolimus lub terfanid) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki KRT-232 (AMG-232); inne leki (takie jak fentanyl i oksykodon) mogą być dozwolone zgodnie z oceną badacza
• Leczenie lekami, o których wiadomo, że powodują skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) w ciągu 7 dni od pierwszego dnia badania, jest niedozwolone, o ile nie zostało zatwierdzone przez głównego badacza; dozwolone jest stosowanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów

• Aktualne zastosowanie warfaryny, inhibitorów czynnika Xa i bezpośrednich inhibitorów trombiny

  • Uwaga: Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa i profilaktycznie mała dawka warfaryny; PT/PTT musi spełniać kryteria włączenia; osoby przyjmujące warfarynę muszą ściśle monitorować swój INR
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; pacjenci otrzymujący środek przeciwdrobnoustrojowy mogą się kwalifikować, jeśli pacjent nie gorączkuje i jest stabilny hemodynamicznie przez 72 godziny; pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia badania, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III i wyższa według New York Heart Association [NYHA]), niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia są wykluczeni
• Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego powodującymi niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie, niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Pacjenci ze skazą krwotoczną w wywiadzie
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg) (wskazujący na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B), dodatnie przeciwciała przeciwko całkowitemu rdzeniowi zapalenia wątroby z ujemnym HBsAG (sugerujące utajone zapalenie wątroby typu B) lub wykrywalny kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR ) test (wskazuje na aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C - badanie przesiewowe jest zwykle wykonywane za pomocą przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HepCAb], a następnie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą PCR, jeśli HepCAb jest dodatni)

• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście opartym na PCR
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować dopuszczalnych metod skutecznej kontroli urodzeń podczas badania przez 5 tygodni (kobiety) lub 3 miesiące (mężczyźni) po otrzymaniu ostatniej dawki KRT-232 (AMG-232); dopuszczalne metody skutecznej kontroli urodzeń obejmują abstynencję seksualną (mężczyźni, kobiety); wazektomia; lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym (mężczyźni) w połączeniu z metodami mechanicznymi, hormonalną antykoncepcją lub wkładką domaciczną (kobiety)
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ KRT-232 (AMG-232) jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki KRT-232 (AMG-232), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona KRT-232 (AMG-232); te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Kobiety karmiące piersią/karmiące piersią lub planujące karmienie piersią podczas badania przez 1 tydzień po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc > 500 ms oraz pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• Pacjenci ze znaną mutacją TP53 lub delecją chromosomu 17 lub 17p