Prueba de un nuevo fármaco de quimioterapia, KRT-232 (AMG-232) en combinación con decitabina en pacientes con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• LMA recidivante/refractaria (>= 20 % de blastos en la médula ósea o leucemia extramedular) o pacientes con LMA recién diagnosticada que no son candidatos para (edad >= 70 años; citogenética adversa, p. agrupaciones, LMA secundaria, disfunción de órganos derivada de comorbilidades significativas no directamente relacionadas con la leucemia, Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG] = 2) o no dispuesto a someterse a quimioterapia intensiva; Tenga en cuenta que tanto los pacientes con LMA en recaída/refractarios como los recién diagnosticados serán elegibles para la parte del estudio de aumento de dosis, pero solo los pacientes recién diagnosticados serán elegibles para la cohorte de expansión de dosis.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como la presencia de >= 20 % de blastos en la médula ósea o leucemia extramedular
• El paciente elegible debe mostrar evidencia de p53 de tipo salvaje (WT) según lo evaluado por secuenciación de ADN; tenga en cuenta que, dado que los pacientes con AML tienen una enfermedad de proliferación rápida, el paciente puede inscribirse y comenzar el tratamiento antes de obtener los resultados de esta prueba; los pacientes a los que se les encuentre mutación en TP53 serán retirados del estudio y podrán continuar con decitabina como agente único; sin embargo, los pacientes seguirán siendo seguidos por toxicidad.
• Edad >= 18 años; Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de KRT-232 (AMG-232) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (< 2,0 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert documentado o < 3,0 x ULN para sujetos para quienes el nivel de bilirrubina indirecta sugiere una fuente extrahepática de elevación)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina < 2,0 x ULN (si hay metástasis en el hígado o los huesos, < 3,0 x ULN)
• Aclaramiento de creatinina normalizado por área de superficie corporal (BSA) >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (usando el aclaramiento de creatinina de Cockcroft-Gault [CrCl])
• Tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x límite superior normal (ULN), O índice internacional normalizado (INR) < 1,5
• El paciente debe estar dispuesto a enviar la muestra de sangre y la muestra de médula ósea para los análisis PK y PD y los biomarcadores exploratorios.

• Se desconocen los efectos de KRT-232 (AMG-232) en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que la decitabina es teratogénica, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio y durante la participación en el estudio hasta 5 semanas (mujeres) después de recibir la última dosis de KRT-232 (AMG-232); si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de KRT-232 (AMG-232)

  • Los métodos adecuados de control de la natalidad efectivo incluyen la abstinencia sexual (hombres, mujeres); vasectomía; o un condón con espermicida (hombres) en combinación con métodos de barrera, anticonceptivos hormonales o dispositivo intrauterino (DIU) (mujeres)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 50 000/ul antes de la administración de decitabina en el día 1 del ciclo 1; Nota: se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes a no menos de 10 000/uL durante el estudio

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda con reordenamiento molecular t(15;17)(q22;q12) y/o PML-RARA
• Pacientes con LMA no tratada previamente con aberraciones cromosómicas del factor de unión central (CBF) (inv[16]/t[16;16] o t[8;21]); Tenga en cuenta que los pacientes con LMA recidivante o refractaria con aberraciones cromosómicas CBF serán elegibles
• Toxicidades no resueltas de una terapia antitumoral anterior, definidas como no haber resuelto los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 grado 0 o 1, o los niveles dictados en los criterios de elegibilidad con la excepción de la alopecia (toxicidades de grado 2 o 3). de terapia antitumoral anterior que se consideran irreversibles [definidos como haber estado presentes y estables durante > 6 meses], como la proteinuria relacionada con ifosfamida, pueden permitirse si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión Y existe un acuerdo para permitir por ambos el investigador y patrocinador)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Cirugía mayor dentro de los 28 días del estudio día 1
• Los pacientes con afectación conocida del sistema nervioso central en el momento del ingreso al estudio serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a KRT-232 (AMG-232) o decitabina
• Se revisarán todos los medicamentos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), vitaminas y suplementos consumidos por el sujeto dentro de los 30 días anteriores a recibir la primera dosis de KRT-232 (AMG-232) y el uso continuo, si corresponde. por el investigador principal
• No se permite el uso de ningún sustrato conocido de CYP2C8 con una ventana terapéutica estrecha durante el estudio y los pacientes deben abandonar el tratamiento 14 días antes de recibir la primera dosis de KRT-232 (AMG-232).
• Uso de cualquier sustrato CYP3A4 conocido con ventana terapéutica estrecha (como alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus o terfanida) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de KRT-232 (AMG-232); se pueden permitir otros medicamentos (como fentanilo y oxicodona) según la valoración/evaluación del investigador
• No se permite el tratamiento con medicamentos que se sabe que causan la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) dentro de los 7 días del día 1 del estudio, a menos que lo apruebe el investigador principal; se permite el uso de ondansetrón para el tratamiento de las náuseas y los vómitos

• Uso actual de warfarina, inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina

  • Nota: Se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas; PT/PTT debe cumplir con los criterios de inclusión; los sujetos que toman warfarina deben hacer un seguimiento estrecho de su INR
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; los pacientes que reciben un agente antimicrobiano pueden ser elegibles si el paciente permanece afebril y hemodinámicamente estable durante 72 horas; Se excluyen los pacientes con infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III y superior de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o arritmia cardíaca que requieren medicación.
• Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que causa incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatitis B crónica), anticuerpo central total de hepatitis positivo con HBsAG negativo (sugestivo de hepatitis B oculta) o ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C detectable mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR ) ensayo (indicativo de hepatitis C activa; la detección generalmente se realiza mediante el anticuerpo contra la hepatitis C [HepCAb], seguido del ARN del virus de la hepatitis C por PCR si HepCAb es positivo)

• Los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes con VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en una prueba estándar basada en PCR
• Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no estén dispuestos a practicar métodos aceptables de control de la natalidad efectivo durante el estudio hasta 5 semanas (mujeres) o 3 meses (hombres) después de recibir la última dosis de KRT-232 (AMG-232); los métodos aceptables de control de la natalidad efectivo incluyen la abstinencia sexual (hombres, mujeres); vasectomía; o un condón con espermicida (hombres) en combinación con métodos de barrera, anticonceptivos hormonales o DIU (mujeres)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque KRT-232 (AMG-232) es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con KRT-232 (AMG-232), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con KRT-232 (AMG-232); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Mujeres que están lactando/amamantando o que planean amamantar durante el estudio hasta 1 semana después de recibir la última dosis del fármaco del estudio
• Pacientes con un QTc basal > 500 mseg y pacientes con antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado
• Pacientes con mutaciones conocidas de TP53 o deleciones del cromosoma 17 o 17p