Test di un nuovo farmaco chemioterapico, KRT-232 (AMG-232) in combinazione con decitabina in pazienti con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• LMA recidivante/refrattaria (>= 20% di blasti nel midollo osseo o leucemia extramidollare) o pazienti con LMA di nuova diagnosi che non sono candidati per (età >= 70 anni; citogenetica avversa, ad es., come definito dal Medical Research Council [MRC] prognostico raggruppamenti; AML secondaria; disfunzione d'organo derivante da significative comorbilità non direttamente collegate alla leucemia; Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2) o non disposti a sottoporsi a chemioterapia intensiva; Si noti che sia i pazienti con LMA recidivante/refrattaria che quelli di nuova diagnosi saranno eleggibili per la parte di aumento della dose dello studio, ma solo i pazienti con nuova diagnosi saranno eleggibili per la coorte di espansione della dose
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita dalla presenza di >= 20% di blasti nel midollo osseo o leucemia extramidollare
• Il paziente idoneo deve mostrare evidenza di p53 wild-type (WT) valutata mediante sequenziamento del DNA; notare che poiché i pazienti con AML hanno una malattia in rapida proliferazione, il paziente può essere arruolato e iniziare il trattamento prima di ottenere i risultati di questo test; i pazienti che risulteranno mutati nel TP53 verranno rimossi dallo studio e potranno continuare con la decitabina a singolo agente; tuttavia i pazienti continueranno a essere seguiti per la tossicità
• Età >= 18 anni; poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di KRT-232 (AMG-232) in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (< 2,0 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert documentata o < 3,0 x ULN per soggetti per i quali il livello di bilirubina indiretta suggerisce una fonte extraepatica di elevazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Fosfatasi alcalina < 2,0 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche o ossee, < 3,0 x ULN)
• Clearance della creatinina normalizzata per area di superficie corporea (BSA) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (utilizzando la clearance della creatinina di Cockcroft-Gault [CrCl])
• Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5
• Il paziente deve essere disposto a sottoporre il prelievo di sangue e il prelievo di midollo osseo per le analisi PK e PD e per i biomarcatori esplorativi

• Gli effetti di KRT-232 (AMG-232) sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché la decitabina è nota per essere teratogena, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio fino a 5 settimane (donne) dopo aver ricevuto l'ultima dose di KRT-232 (AMG-232); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di KRT-232 (AMG-232)

  • Metodi adeguati per un efficace controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale (uomini, donne); vasectomia; o un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con metodi di barriera, controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino (IUD) (donne)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Conta dei globuli bianchi (WBC) < 50.000/uL prima della somministrazione di decitabina al ciclo 1 giorno 1; Nota: l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti a non inferiore a 10.000/uL durante lo studio

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta con riarrangiamento molecolare t(15;17)(q22;q12) e/o PML-RARA
• Pazienti con LMA non trattata in precedenza con aberrazioni cromosomiche del core binding factor (CBF) (inv[16]/t[16;16] o t[8;21]); Si noti che i pazienti con LMA recidivante o refrattaria con aberrazioni cromosomiche CBF saranno idonei
• Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di ammissibilità ad eccezione dell'alopecia (tossicità di grado 2 o 3 da una precedente terapia antitumorale che sono considerati irreversibili [definiti come presenti e stabili da > 6 mesi], come la proteinuria correlata a ifosfamide, possono essere consentiti se non sono descritti diversamente nei criteri di esclusione E vi è accordo per consentire da entrambi lo sperimentatore e lo sponsor)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio
• I pazienti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale al momento dell'ingresso nello studio saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a KRT-232 (AMG-232) o decitabina
• Tutti i medicinali a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni), le vitamine e gli integratori consumati dal soggetto entro i 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di KRT-232 (AMG-232) e l'uso continuato, se applicabile, saranno rivisti dall'investigatore principale
• L'uso di qualsiasi substrato noto del CYP2C8 con una finestra terapeutica ristretta non è consentito durante lo studio e i pazienti devono dimettersi 14 giorni prima di ricevere la prima dose di KRT-232 (AMG-232)
• Uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, sirolimus o terfanide) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di KRT-232 (AMG-232); altri farmaci (come fentanil e ossicodone) possono essere consentiti secondo la valutazione/valutazione dello sperimentatore
• Il trattamento con farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) entro 7 giorni dal giorno 1 dello studio non è consentito se non approvato dal ricercatore principale; l'uso di ondansetron è consentito per il trattamento della nausea e del vomito

• Uso corrente di warfarin, inibitori del fattore Xa e inibitori diretti della trombina

  • Nota: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio; PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione; i soggetti che assumono warfarin devono seguire attentamente il loro INR
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; i pazienti che ricevono un agente antimicrobico possono essere idonei se il paziente rimane afebbrile ed emodinamicamente stabile per 72 ore; sono esclusi i pazienti con infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III e superiore della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile o aritmia cardiaca che richiedono farmaci
• Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Pazienti con anamnesi di diatesi emorragica
• Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg) (indicativo di epatite B cronica), anticorpo totale core dell'epatite positivo con HBsAG negativo (suggestivo di epatite B occulta) o acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C rilevabile mediante una reazione a catena della polimerasi (PCR) ) test (indicativo di epatite C attiva - lo screening è generalmente eseguito dall'anticorpo dell'epatite C [HepCAb], seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR se HepCAb è positivo)

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile al test standard basato su PCR
• Uomini e donne con potenziale riproduttivo che non sono disposti a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite efficace durante lo studio fino a 5 settimane (donne) o 3 mesi (uomini) dopo aver ricevuto l'ultima dose di KRT-232 (AMG-232); metodi accettabili di efficace controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale (uomini, donne); vasectomia; o un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con metodi di barriera, controllo delle nascite ormonale o IUD (donne)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché KRT-232 (AMG-232) è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con KRT-232 (AMG-232), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con KRT-232 (AMG-232); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Donne che allattano/allattano o che pianificano di allattare durante lo studio fino a 1 settimana dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti con un QTc basale > 500 msec e pazienti con una storia familiare di sindrome del QT prolungato
• Pazienti con mutazioni note di TP53 o delezioni del cromosoma 17 o 17p