Zkouška respiračních infekcí u dětí pro vylepšenou diagnostiku (TREND)

Východiska: Respirační virové a bakteriální infekce jsou klinicky těžko rozlišitelné a mnoho dětí s virovými infekcemi dostává zbytečnou léčbu antibiotiky, což přispívá k rozvoji a šíření antibiotické rezistence. Proto existuje potřeba nových diagnostických testů v místě péče, které lépe odliší virové od bakteriálních infekcí vyžadujících antibiotika, zejména u dětí s podezřením na klinickou komunitní pneumonii (CAP), a pomohou tak zdravotnickým pracovníkům při rozhodování. a zlepšit racionální používání antibiotik.

Protein A rezistence k myxoviru (MxA) je slibným biomarkerem virové infekce, ale žádné studie nezkoumaly MxA u dětí s CAP. Prokalcitonin (PCT) se používá jako biomarker těžké bakteriální infekce, protože protein rychle stoupá v plazmatických hladinách v reakci na stres a systémovou infekci. Bylo hlášeno, že PCT je specifičtější pro bakteriální infekci ve srovnání s CRP, ale existují rozporuplné údaje o klinické užitečnosti PCT u dětí s CAP.

Role virů a atypických bakterií v dětské CAP je stále více uznávána. Nedávné studie uvádějí zvyšující se výskyt B. pertussis a během posledních deseti let došlo ve Švédsku k několika úmrtím u dříve zdravých kojenců spojených s černým kašlem. V důsledku toho existuje potřeba nových etiologických studií u dětské CAP.

Real-time PCR je v současnosti považována za zlatý standard pro detekci respiračních virů u dětí s infekcí dýchacích cest. Nicméně doba obratu je obvykle dlouhá a výsledky testů lze jen zřídka použít k rozhodování o léčbě. V současné době je na trhu několik nových testů respiračních infekcí založených na antigenech, jedním je Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. Citlivost na respirační syncyciální virus (RSV) a chřipkový virus je až 90 % ve srovnání s PCR, současný zlatý standard PCR, ale citlivost na méně běžné respirační viry, jako je metapneumovirus (hMPV), parainfluenza virus (PIV ), koronavirus a bocavirus nebyly dostatečně prozkoumány.

Rekombinázová polymerázová amplifikace (RPA) je metoda amplifikace nukleové kyseliny, která nevyžaduje tepelné cyklování. Protože testovací reakci lze provádět při pokojové teplotě, je to zvláště zajímavá metoda pro nastavení s omezenými zdroji, kde je potřeba nových diagnostických testů vysoká.

Studie o dlouhodobých výsledcích radiologicky potvrzené bakteriální CAP ukázaly, že onemocnění je spojeno s pozdějším rozvojem astmatu a sníženou funkcí plic. Vzhledem k probíhající změně etiologie dětské CAP je potřeba nových studií dlouhodobých komplikací u dětské CAP.

Celkový cíl:

Celkovým cílem studie TREND je zlepšit diferenciální diagnostiku bakteriální a virové etiologie u dětí do 5 let s klinickou CAP.

Konkrétní cíle:

• K posouzení diagnostické přesnosti MxA pro virovou CAP (podstudie I)
• Studium etiologie u dětí s CAP (podstudie II)
• Vyhodnotit senzitivitu a specificitu testu MariPOC® Respi versus PCR pro detekci respiračních virů (podstudie III)
• Posoudit senzitivitu a specifičnost pro nový test v místě péče založený na RPA versus PCR pro detekci respiračních virů (podstudie IV)
• Posoudit dlouhodobé komplikace u dětí s CAP (podstudie V)

Studovat design:

Studie TREND je nemocniční prospektivní observační studie dětí s klinickou CAP s asymptomatickými kontrolami na pohotovostním oddělení v Sachs' Children and Youth Hospital, Stockholm.

Definice případu Děti 1-59 měsíců s klinickou CAP podle kritérií WHO.

Bronchodilatační výzva:

Inhalace s rychle působícím bronchodilatátorem bude podávána dětem s pískoty a vtahy, aby se zlepšila specifita klinických kritérií WHO CAP, jak navrhl tým studie PERCH. Vyřešené odběry po bronchodilatační expozici budou zaznamenány, ale nebudou považovány za vylučovací kritérium, aby bylo možné tyto pacienty vyloučit v dílčí analýze.

Definice ovládání:

Děti ve věku 1–59 měsíců v Sachsově nemocnici pro děti a mládež léčené pro drobné ortopedické nebo drobné chirurgické onemocnění. Rodiče kontrol budou kontaktováni e-mailem/telefonem 1-2 týdny po zápisu a budou dotázáni, zda se u dítěte vyvinuly respirační příznaky či nikoli. Nebude provedeno žádné párování, ale v analýzách budou provedeny úpravy podle věku a sezóny.

Vzorkování:

Vzorek kapilární krve a nasofaryngeální výtěry/aspiráty budou odebrány všem subjektům studie.

Mikrobiologické a biochemické rozbory:

Bude provedena MariPOC® Respi a také analýza PCR v reálném čase (detekce: 16 respiračních virů a také Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis a Mycoplasma pneumoniae).

Biochemické rozbory:

Budou analyzovány hladiny MxA v séru, prokalcitoninu a CRP.

Studijní proměnné:

Informace týkající se předmětu studie, počet sourozenců, dny nemoci, aktuální příznaky, očkování, léčba antibiotiky, léky, základní onemocnění, dědičnost na astma, předchozí hospitalizace, nedávný pobyt v zahraničí, alergie, kouření, nedávné cestování do zahraničí, nedávný kontakt s nemocnými jednotlivec, kojení, předškolní věk, původ rodičů a socioekonomický status budou shromažďovány prostřednictvím standardizovaného dotazníku na základě předchozích studií.

Klinické parametry bude registrovat lékař studie odpovědný za screening/zařazení pacienta v souladu s protokolem studie PERCH. Některé z klinických parametrů obsažených v protokolu PERCH jsou ve švédském kontextu velmi vzácné a aby nedošlo k přetížení formuláře kazuistiky, nebudou při zařazení systematicky registrovány. Informace o těchto příznacích však budou zpětně sbírány ze zdravotnické dokumentace. Některé klinické parametry jsou na pohotovostní jednotce běžně zaznamenávány vícekrát. V těchto případech bude zaznamenána nejextrémnější hodnota (nejvyšší puls/dechová frekvence/tělesná teplota/atd. a nejnižší periferní saturace kyslíkem) během návštěvy na pohotovostní jednotce až do zápisu. Informace týkající se přijetí, délky pobytu, radiologického, rutinního klinického vyšetření, mikrobiologických a chemických rozborů, léčby, propouštěcí diagnózy a komplikací budou zpětně sbírány ze zdravotnické dokumentace.

Všechny subjekty studie budou propojeny s Národním registrem očkování, aby shromáždily informace o předchozích očkováních. Aby bylo možné posoudit dlouhodobou komplikaci, budou studijní předměty propojeny také s Národním registrem pacientů, Národním registrem úmrtí a Národním registrem předepsaných léků pro sběr propouštěcích diagnóz dle MKN-10 i předepsaných léků.

Klasifikace onemocnění:

Etiologie bude klasifikována jako pravděpodobná nebo definitivní na základě klinického významu různých mikrobiologických testů ve výše uvedených studiích. V TRENDU bude v hlavní analýze použita kombinace pravděpodobné a definitivní etiologie, zatímco děti s definitivní etiologií budou hodnoceny samostatně v dílčí analýze.

Definitivní virová infekce:

• PCR pozitivní na chřipku, RS virus, metapneumovirus nebo parainfluenza virus

Pravděpodobná virová infekce:

• PCR pozitivní na adenovirus
• PCR pozitivní na koronavirus, rinovirus, bocavirus nebo enterovirus A CRP <20 A hlášená horečka >24h.

Definitivní bakteriální infekce:

• pozitivní bakteriální hemokultura v krvi nebo pleurální tekutině
• pozitivní test na pneumokokový antigen v pleurální tekutině

Pravděpodobná bakteriální infekce:

• CRP >80 (děti ≤2 roky) / >120 (děti 2-5 let) A/NEBO
• Rentgenový průkaz empyému na RTG nebo ultrazvuku A/NEBO
• Velký hustý infiltrát nebo lobární konsolidace na RTG hrudníku

Definitivní atypická bakteriální infekce:

• Pozitivní PCR B. pertussis nebo B. parapertussis

Pravděpodobná atypická bakteriální infekce:

• Pozitivní PCR M. pneumoniae

Neurčeno:

• Případy nesplňující žádná výše uvedená kritéria

Smíšená virově-bakteriální infekce:

• Děti splňující kritéria pro virovou i bakteriální infekci

Klasifikace dlouhodobých komplikací:

Dlouhodobé komplikace (astma a počet respiračních infekcí vyžadujících hospitalizaci) budou posouzeny po 3, 7 a 10 letech po ukončení studie napojením na Národní registr pacientů. Astma bude klasifikováno jako MKN-10 diagnóza J45 nebo ≥3 předepisování inhalačních steroidů, beta-2-agonistů nebo antagonistů leukotrienů podle Registru předepsaných léčiv.

Výpočet výkonu:

Pro výpočet velikosti vzorku se výzkumníci zaměřili na hodnocení hladin MxA v případech s virovou CAP ve srovnání s případy s bakteriální CAP/kontroly (studie I). Byly provedeny dva výpočty síly, jeden pro virovou CAP versus bakteriální CAP a jeden pro virovou CAP versus kontroly. Byly učiněny následující předpoklady:

Rozdíl v hladině MxA 500 µg/l mezi skupinami byl považován za klinicky významný. Standardní odchylka 1000 a 300 byla předpokládána v případech s virovou CAP a bakteriální CAP/kontroly na základě předchozích studií na MxA.

Při použití hladiny alfa 0,05 (oboustranná) při 80% výkonu, s dodatečným 20% přírůstkem, aby bylo možné zohlednit neparametrické testování a multivariační analýzy, by 42 dětí v každé skupině (virová CAP, bakteriální CAP a kontroly) být potřeba.

Aby bylo zajištěno, že dostatek zahrnutých případů bude splňovat TREND definici virové a bakteriální CAP, byl v naší předchozí studii, která hodnotila švédské děti s rentgenově ověřenou CAP, vypočten podíl virové, resp. bakteriální CAP (definice TREND). Tímto způsobem byla prevalence virové a bakteriální CAP odhadnuta na 45 % a 14 %. K zajištění dostatečného sběru případů s virovou a bakteriální CAP by tedy bylo zapotřebí 300 případů a 42 kontrol. Vyšetřovatelé by také rádi porovnali případy s virovou CAP s kontrolami pozitivními na jeden nebo více virů pomocí PCR. V naší předchozí studii mělo 35,4 % asymptomatických dětí pozitivní test na jeden nebo více virů. Aby bylo možné zahrnout dostatečný počet kontrol pozitivních na virus, výzkumníci se proto zaměřují na zahrnutí 300 případů a 119 kontrol (42/0,354=119) do studie TREND.

Etická hlediska:

Studie bude provedena v souladu s nejnovější verzí Helsinské deklarace a se základními zásadami respektu k jednotlivcům (článek 8), jejich právu na sebeurčení a právu činit informovaná rozhodnutí (články 20, 21 a 22). ), pokud jde o účast na výzkumu, a to jak na začátku, tak v průběhu výzkumu.

Význam:

Poznatky z projektu TREND mohou být důležitým krokem ke zlepšení péče o děti s klinickou CAP. Zlepšená diferenciální diagnostika u pacienta je předpokladem pro racionální užívání antibiotik a snížení zbytečné antibiotické léčby. Další lepší diagnostika patogenů způsobujících akutní respirační infekce usnadňuje poskytování rad rodičům, jak by se o jejich děti mělo starat, a lepší dohled ve společnosti.