Essai sur les infections respiratoires chez les enfants pour un diagnostic amélioré (TREND)

Contexte : Les infections respiratoires virales et bactériennes sont difficiles à distinguer cliniquement, et de nombreux enfants atteints d'infections virales reçoivent un traitement antibiotique inutile, ce qui contribue au développement et à la propagation de la résistance aux antibiotiques. Par conséquent, il est nécessaire de disposer de nouveaux tests de diagnostic au point de service qui permettent de mieux distinguer les infections virales des infections bactériennes nécessitant des antibiotiques, en particulier chez les enfants présentant une suspicion clinique de pneumonie acquise en communauté (PAC), et ainsi d'aider les agents de santé à prendre des décisions. et améliorer l'utilisation rationnelle des antibiotiques.

La protéine A de résistance au myxovirus (MxA) est un biomarqueur prometteur pour l'infection virale, mais aucune étude n'a étudié la MxA chez les enfants atteints de PAC. La procalcitonine (PCT) est utilisée comme biomarqueur d'une infection bactérienne grave, car la protéine augmente rapidement les taux plasmatiques en réponse au stress et à une infection systémique. Il a été rapporté que la PCT est plus spécifique pour les infections bactériennes que la CRP, mais il existe des données contradictoires sur l'utilité clinique de la PCT chez les enfants atteints de PAC.

Le rôle des virus et des bactéries atypiques dans la PAC de l'enfant est de plus en plus reconnu. Des études récentes ont signalé une augmentation de l'incidence de B. pertussis et il y a eu plusieurs décès chez des nourrissons auparavant en bonne santé associés à la coqueluche en Suède au cours des dix dernières années. Par conséquent, il y a un besoin de nouvelles études étiologiques dans la PAC de l'enfant.

La PCR en temps réel est actuellement considérée comme la référence pour la détection des virus respiratoires chez les enfants atteints d'infection des voies respiratoires. Néanmoins, le délai d'exécution est généralement long et les résultats des tests peuvent rarement être utilisés pour la prise de décision concernant le traitement. Il existe actuellement sur le marché plusieurs nouveaux tests d'infections respiratoires au point de service basés sur l'antigène, l'un est le système de test de détection d'antigène au point de service multianalyte (MariPOC®) Respi. La sensibilité pour le virus respiratoire syncytial (RSV) et le virus de la grippe est aussi élevée que 90 % par rapport à la PCR, la PCR de référence actuelle, mais la sensibilité pour les virus respiratoires moins courants tels que le métapneumovirus (hMPV), le virus parainfluenza (PIV ), le coronavirus et le bocavirus n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes.

L'amplification par recombinase polymérase (RPA) est une méthode d'amplification d'acide nucléique qui ne nécessite pas de cycle thermique. Comme la réaction de test peut être effectuée à température ambiante, il s'agit d'une méthode particulièrement intéressante pour les environnements à ressources limitées où le besoin de nouveaux tests de diagnostic est élevé.

Des études sur les résultats à long terme de la PAC bactérienne confirmée par radiologie ont indiqué que la maladie est associée à un développement ultérieur de l'asthme et à une diminution de la fonction pulmonaire. Compte tenu de l'évolution continue de l'étiologie de la PAC pédiatrique, de nouvelles études sur les complications à long terme de la PAC pédiatrique sont nécessaires.

But ultime:

L'objectif général de l'étude TREND est d'améliorer le diagnostic différentiel de l'étiologie bactérienne et virale chez les enfants de moins de 5 ans atteints de PAC clinique.

Objectifs spécifiques:

• Évaluer la précision diagnostique de MxA pour la PAC virale (sous-étude I)
• Étudier les étiologies chez les enfants atteints de PAC (sous-étude II)
• Évaluer la sensibilité et la spécificité du test MariPOC® Respi par rapport à la PCR pour la détection des virus respiratoires (sous-étude III)
• Évaluer la sensibilité et la spécificité d'un nouveau test au point de service basé sur la RPA par rapport à la PCR pour la détection des virus respiratoires (sous-étude IV)
• Évaluer les complications à long terme chez les enfants atteints de PAC (sous-étude V)

Étudier le design:

L'étude TREND est une étude observationnelle prospective en milieu hospitalier portant sur des enfants atteints de PAC clinique avec des témoins asymptomatiques au service des urgences de l'hôpital Sachs' Children and Youth à Stockholm.

Définition de cas Enfants de 1 à 59 mois atteints de PAC clinique selon les critères de l'OMS.

Défi bronchodilatateur :

L'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide sera administrée aux enfants souffrant de respiration sifflante et de tirages afin d'améliorer la spécificité des critères cliniques CAP de l'OMS, comme suggéré par l'équipe de l'étude PERCH. Les tirages internes résolus après la provocation au bronchodilatateur seront enregistrés mais ne seront pas considérés comme un critère d'exclusion pour pouvoir exclure ces patients dans une sous-analyse.

Définition du contrôle :

Enfants de 1 à 59 mois à l'hôpital pour enfants et adolescents de Sachs traités pour une maladie orthopédique mineure ou chirurgicale mineure. Les parents des contrôles seront contactés par e-mail/téléphone 1 à 2 semaines après l'inscription et on leur demandera si l'enfant a développé des symptômes respiratoires ou non. Aucun appariement ne sera effectué, mais des ajustements pour l'âge et la saison seront effectués dans les analyses.

Échantillonnage:

Un échantillon de sang capillaire et des écouvillons/aspirations nasopharyngés seront prélevés sur tous les sujets de l'étude.

Analyses microbiologiques et biochimiques :

MariPOC® Respi ainsi qu'une analyse PCR en temps réel (détectant : 16 virus respiratoires ainsi que Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis et Mycoplasma pneumoniae) seront réalisées.

Analyses biochimiques :

Les taux sériques de MxA, de procalcitonine et de CRP seront analysés.

Variables d'étude :

Informations concernant le sujet de l'étude, nombre de frères et sœurs, jours de maladie, symptômes actuels, vaccinations, traitement antibiotique, médicaments, maladies sous-jacentes, hérédité de l'asthme, hospitalisation antérieure, séjour récent à l'étranger, allergies, tabagisme, voyage récent à l'étranger, contact récent avec malade individuel, l'allaitement, l'âge préscolaire, l'origine des parents et le statut socio-économique seront recueillis au moyen d'un questionnaire standardisé basé sur des études antérieures.

Les paramètres cliniques seront enregistrés par le médecin de l'étude responsable du dépistage/de l'inscription des patients conformément au protocole d'étude de PERCH. Certains des paramètres cliniques inclus dans le protocole PERCH sont très rares dans un contexte suédois et pour éviter de surcharger le formulaire de rapport de cas, ceux-ci ne seront pas systématiquement enregistrés à l'inclusion. Cependant, des informations sur ces symptômes seront collectées rétrospectivement à partir des dossiers médicaux. Certains paramètres cliniques sont régulièrement enregistrés plusieurs fois à l'unité d'urgence. Dans ces cas, la valeur la plus extrême (pouls/fréquence respiratoire/température corporelle/etc. la plus élevée et saturation périphérique en oxygène la plus faible) lors de la visite à l'urgence jusqu'à l'inscription sera enregistrée. Les informations concernant l'admission, la durée du séjour, la radiologie, l'examen clinique de routine, les analyses microbiologiques et chimiques, le traitement, le diagnostic de sortie et les complications seront collectées rétrospectivement à partir des dossiers médicaux.

Tous les sujets de l'étude seront liés au registre national de vaccination pour recueillir des informations sur les vaccinations précédentes. Pour permettre l'évaluation des complications à long terme, les sujets de l'étude seront également liés au registre national des patients, au registre national des décès et au registre national des médicaments prescrits pour la collecte des diagnostics de sortie selon la CIM-10 ainsi que des médicaments prescrits.

Classification de la maladie :

L'étiologie sera classée comme probable ou définitive en fonction de la signification clinique des différents tests microbiologiques dans les études ci-dessus. Dans TREND, la combinaison de l'étiologie probable et définitive sera utilisée dans l'analyse principale, tandis que les enfants ayant une étiologie définitive seront évalués séparément dans une sous-analyse.

Infection virale définitive :

• PCR positif pour la grippe, le virus RS, le métapneumovirus ou le virus parainfluenza

Infection virale probable :

• PCR positive pour l'adénovirus
• PCR positive pour le coronavirus, le rhinovirus, le bocavirus ou l'entérovirus ET CRP <20 ET fièvre signalée >24h.

Infection bactérienne définitive :

• hémoculture bactérienne positive dans le sang ou le liquide plèvre
• test d'antigène pneumococcique positif dans le liquide plèvre

Infection bactérienne probable :

• CRP >80 (enfants ≤2 ans) / >120 (enfants 2-5 ans) ET/OU
• Preuve radiographique d'empyème sur radiographie ou échographie ET/OU
• Grand infiltrat dense ou consolidation lobaire sur la radiographie pulmonaire

Infection bactérienne atypique définitive :

• PCR positive B. pertussis ou B. parapertussis

Infection bactérienne atypique probable :

• PCR positive M. pneumoniae

Indéterminé:

• Cas ne remplissant aucun des critères ci-dessus

Infection mixte virale-bactérienne :

• Enfants remplissant les critères d'infection virale et bactérienne

Classification des complications à long terme :

Les complications à long terme (asthme et nombre d'infections respiratoires nécessitant une hospitalisation) seront évaluées 3, 7 et 10 ans après la fin de l'étude en établissant un lien avec le registre national des patients. L'asthme sera classé comme diagnostic CIM-10 de J45 ou ≥3 prescriptions de stéroïdes en inhalation, de bêta-2-agonistes ou d'antagonistes des leucotriènes selon le registre des médicaments prescrits.

Calcul de puissance :

Pour le calcul de la taille de l'échantillon, les enquêteurs se sont concentrés sur l'évaluation des niveaux de MxA dans les cas de PAC virale par rapport aux cas de PAC bactérienne/témoins (étude I). Deux calculs de puissance ont été effectués, un pour la PAC virale par rapport à la PAC bactérienne et un pour la PAC virale par rapport aux témoins. Les hypothèses suivantes ont été faites :

Une différence de niveau de MxA de 500 µg/l entre les groupes a été considérée comme cliniquement pertinente. Un écart type de 1000 et 300 a été supposé dans les cas de PAC virale et de PAC bactérienne/témoins respectivement sur la base d'études antérieures sur MxA.

En utilisant un niveau alpha de 0,05 (bilatéral) à une puissance de 80 %, avec un ajout supplémentaire de 20 % pour tenir compte des tests non paramétriques et des analyses multivariées, 42 enfants dans chaque groupe (CAP viral, CAP bactérien et témoins) être nécessaire.

Pour s'assurer qu'un nombre suffisant de cas inclus répondraient à la définition TREND de la PAC virale et bactérienne, la proportion de PAC virale respectivement bactérienne (définition TREND) a été calculée dans notre étude précédente qui évaluait les enfants suédois avec une PAC vérifiée par radiographie. Ce faisant, la prévalence des PAC virales et bactériennes a été estimée à 45 % et 14 % respectivement. Par conséquent, 300 cas et 42 témoins seraient nécessaires pour assurer une collecte suffisante de cas de PAC virale et bactérienne respectivement. Les enquêteurs aimeraient également comparer les cas atteints de PAC virale avec des témoins testés positifs pour un ou plusieurs virus par PCR. Dans notre étude précédente, 35,4 % des enfants asymptomatiques étaient positifs pour un ou plusieurs virus. Pour inclure un nombre suffisant de témoins positifs au virus, les enquêteurs visent donc à inclure 300 cas et 119 témoins (42/0,354 = 119) dans l'étude TREND.

Considérations éthiques:

L'étude sera menée conformément à la dernière version de la Déclaration d'Helsinki et aux principes fondamentaux de respect de l'individu (article 8), de son droit à l'autodétermination et du droit de prendre des décisions éclairées (articles 20, 21 et 22 ) concernant la participation à la recherche, tant au début qu'au cours de la recherche.

Importance:

Les résultats du projet TREND peuvent constituer une étape importante pour améliorer les soins aux enfants atteints de PAC clinique. L'amélioration du diagnostic différentiel proche du patient est une condition préalable à l'utilisation rationnelle des antibiotiques et à la diminution des traitements antibiotiques inutiles. Un meilleur diagnostic des agents pathogènes à l'origine des infections respiratoires aiguës permet de donner plus facilement des conseils aux parents sur la manière dont leurs enfants doivent être pris en charge et une meilleure surveillance dans la société.