Utprøving av luftveisinfeksjoner hos barn for forbedret diagnostikk (TREND)

Bakgrunn: Virale og bakterielle luftveisinfeksjoner er vanskelig å skille klinisk, og mange barn med virusinfeksjoner får unødvendig behandling med antibiotika, noe som bidrar til utvikling og spredning av antibiotikaresistens. Derfor er det behov for nye diagnostiske tester som bedre skiller virus- og antibiotikakrevende bakterieinfeksjoner, spesielt hos barn som har mistenkt klinisk samfunnservervet lungebetennelse (CAP), og dermed hjelper helsepersonell med å ta beslutninger og forbedre rasjonell bruk av antibiotika.

Myxovirusresistensprotein A (MxA) er en lovende biomarkør for virusinfeksjon, men ingen studier har undersøkt MxA hos barn med CAP. Procalcitonin (PCT) brukes som en biomarkør for alvorlig bakteriell infeksjon da proteinet raskt øker i plasmanivåer som respons på stress og systemisk infeksjon. PCT har blitt rapportert å være mer spesifikk for bakteriell infeksjon sammenlignet med CRP, men det er motstridende data om den kliniske nytten av PCT hos barn med CAP.

Rollen til virus og atypiske bakterier i barndommens CAP blir stadig mer anerkjent. Nyere studier har rapportert en økende forekomst av B. pertussis og det har vært flere dødsfall hos tidligere friske spedbarn assosiert med kikhoste i Sverige de siste ti årene. Følgelig er det behov for nye etiologiske studier i barndommens CAP.

Sanntids-PCR regnes for tiden som gullstandard for påvisning av luftveisvirus hos barn med luftveisinfeksjon. Likevel er behandlingstiden vanligvis lang og testresultatene kan sjelden brukes til å ta beslutninger om behandling. Det er for tiden flere nye antigenbaserte point-of-care-tester av luftveisinfeksjoner på markedet, en er Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. Følsomheten for respiratorisk syncytialvirus (RSV) og influensavirus er så høy som 90 % sammenlignet med PCR, dagens gullstandard PCR, men følsomheten for mindre vanlige respiratoriske virus som metapneumovirus (hMPV), parainfluensavirus (PIV) ), koronavirus og bocavirus er ikke undersøkt tilstrekkelig.

Rekombinasepolymeraseamplifikasjon (RPA) er en nukleinsyreamplifikasjonsmetode som ikke krever termisk syklus. Ettersom testreaksjonen kan utføres ved romtemperatur er det en spesielt interessant metode for ressursbegrensede innstillinger hvor behovet for nye diagnostiske tester er stort.

Studier på langsiktige utfall av radiologisk bekreftet bakteriell CAP har indikert at sykdommen er assosiert med senere utvikling av astma og nedsatt lungefunksjon. Gitt den pågående endringen i etiologien til pediatrisk CAP, er det behov for nye studier av langtidskomplikasjoner ved pediatrisk CAP.

Overordnet mål:

Det overordnede målet med TREND-studien er å forbedre differensialdiagnosen av bakteriell og viral etiologi hos barn under 5 år med klinisk CAP.

Spesifikke mål:

• For å vurdere den diagnostiske nøyaktigheten til MxA for viral CAP (delstudie I)
• Å studere etiologier hos barn med CAP (delstudie II)
• For å evaluere sensitivitet og spesifisitet for MariPOC® Respi-test versus PCR for påvisning av luftveisvirus (delstudie III)
• For å vurdere sensitivitet og spesifisitet for en ny RPA-basert point-of-care test versus PCR for påvisning av luftveisvirus (delstudie IV)
• For å vurdere langsiktige komplikasjoner hos barn med CAP (delstudie V)

Studere design:

TREND-studien er en sykehusbasert prospektiv observasjonsstudie av barn med klinisk CAP med asymptomatiske kontroller ved akuttmottaket ved Sachs' barne- og ungdomssykehus, Stockholm.

Kasusdefinisjon Barn 1-59 måneder med klinisk CAP i henhold til WHO-kriterier.

Bronkodilatatorutfordring:

Inhalasjon med en hurtigvirkende bronkodilatator vil bli administrert til barn med tungpustethet og tegninger for å forbedre spesifisiteten til WHOs kliniske CAP-kriterier som foreslått av PERCH-studieteamet. Løste inntegninger etter bronkodilatatorutfordring vil bli registrert, men ikke ansett som et eksklusjonskriterie for å kunne ekskludere disse pasientene i en delanalyse.

Kontrolldefinisjon:

Barn 1-59 måneder ved Sachs' barne- og ungdomssykehus behandlet for en mindre ortopedisk eller mindre kirurgisk sykdom. Foreldrene til kontrollene vil bli kontaktet via epost/telefon 1-2 uker etter innmelding og bli spurt om barnet har utviklet luftveissymptomer eller ikke. Det vil ikke bli utført matching, men justeringer for alder og sesong vil bli utført i analysene.

Sampling:

En kapillærblodprøve og nasofaryngeale vattpinner/aspirater vil bli samlet inn fra alle studieobjektene.

Mikrobiologiske og biokjemiske analyser:

MariPOC® Respi samt sanntids PCR-analyse (påvisning av: 16 luftveisvirus samt Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis og Mycoplasma pneumoniae) vil bli utført.

Biokjemianalyser:

Serum MxA, procalcitonin og CRP nivåer vil bli analysert.

Studievariabler:

Informasjon vedrørende studieobjektet, antall søsken, sykedager, aktuelle symptomer, vaksinasjoner, antibiotikabehandling, medisiner, grunnsykdommer, arvelighet for astma, tidligere sykehusinnleggelse, nylig utenlandsopphold, allergier, røyking, nylig utenlandsreise, nylig kontakt med syke. individ, amming, førskole, foreldres opphav og sosioøkonomisk status vil bli samlet inn gjennom et standardisert spørreskjema basert på tidligere studier.

Kliniske parametere vil bli registrert av studielegen som er ansvarlig for pasientscreening/registrering i tråd med studieprotokollen til PERCH. Noen av de kliniske parametrene som inngår i PERCH-protokollen er svært sjeldne i svensk sammenheng og for å unngå overbelastning av saksrapportskjemaet vil disse ikke registreres systematisk ved inkludering. Informasjon om disse symptomene vil imidlertid i ettertid bli hentet fra journalen. Noen kliniske parametere registreres rutinemessig flere ganger ved akuttmottaket. I disse tilfellene vil den mest ekstreme verdien (høyeste puls/respirasjonsfrekvens/kroppstemperatur/osv og laveste perifer oksygenmetning) under besøket ved akuttmottaket frem til innskrivning bli registrert. Informasjon om innleggelse, liggetid, radiologisk, rutinemessig klinisk undersøkelse, mikrobiologiske og kjemiske analyser, behandling, utskrivningsdiagnose og komplikasjoner vil bli hentet i ettertid fra journalen.

Alle studieobjekter vil bli knyttet til det nasjonale vaksinasjonsregisteret for å samle informasjon om tidligere vaksinasjoner. For å muliggjøre vurdering av langtidskomplikasjoner vil studieemner også knyttes til Nasjonalt pasientregister, Nasjonalt dødsregister og Nasjonalt reseptbelagte legemiddelregister for innhenting av utskrivningsdiagnoser etter ICD-10 samt forskrevne legemidler.

Klassifisering av sykdom:

Etiologi vil bli klassifisert som sannsynlig eller definitiv basert på klinisk betydning av de forskjellige mikrobiologiske testene i studiene ovenfor. I TREND vil kombinasjonen av sannsynlig og definitiv etiologi brukes i hovedanalysen, mens barn med definitiv etiologi vil bli vurdert separat i en delanalyse.

Definitiv viral infeksjon:

• PCR-positiv for influensa, RS-virus, metapneumovirus eller parainfluensavirus

Sannsynlig virusinfeksjon:

• PCR-positiv for adenovirus
• PCR-positiv for koronavirus, rhinovirus, bocavirus eller enterovirus OG CRP <20 OG rapportert feber >24 timer.

Definitiv bakteriell infeksjon:

• positiv bakteriell blodkultur i blod eller pleuravæske
• positiv pneumokokkantigentest i pleuravæske

Sannsynlig bakteriell infeksjon:

• CRP >80 (barn ≤2 år) / >120 (barn 2-5 år) OG/ELLER
• Radiografisk bevis på empyem på røntgen eller ultralyd OG/ELLER
• Stort tett infiltrat eller lobar konsolidering på røntgen av thorax

Definitiv atypisk bakteriell infeksjon:

• Positiv PCR B. pertussis eller B. parapertussis

Sannsynlig atypisk bakteriell infeksjon:

• Positiv PCR M. pneumoniae

Ubestemt:

• Saker som ikke oppfyller noen kriterier ovenfor

Blandet viral-bakteriell infeksjon:

• Barn som oppfyller kriterier for både virus- og bakterieinfeksjon

Klassifisering av langtidskomplikasjoner:

Langtidskomplikasjoner (astma og antall sykehuskrevende luftveisinfeksjoner) vil bli vurdert etter 3, 7 og 10 år etter avsluttet studie ved kobling til Nasjonalt pasientregister. Astma vil bli klassifisert som ICD-10 diagnose av J45 eller ≥3 resepter av inhalasjonssteroider, beta-2-agonister eller leukotrienantagonister i henhold til Foreskrevet legemiddelregister.

Effektberegning:

For prøvestørrelsesberegningen fokuserte etterforskerne på vurderingen av MxA-nivåer i tilfeller med viral CAP sammenlignet med tilfeller med bakteriell CAP/kontroller (studie I). To kraftberegninger ble gjort, en for viral CAP versus bakteriell CAP og en for viral CAP versus kontroller. Følgende forutsetninger ble gjort:

En forskjell i MxA-nivå på 500 µg/l mellom gruppene ble ansett som klinisk relevant. Et standardavvik på 1000 og 300 ble antatt i tilfeller med henholdsvis viral CAP og bakteriell CAP/kontroller basert på tidligere studier på MxA.

Ved å bruke et alfa-nivå på 0,05 (tosidig) ved 80 % effekt, med ytterligere 20 % tillegg for å ta hensyn til ikke-parametrisk testing og multivariate analyser, ville 42 barn i hver gruppe (viral CAP, bakteriell CAP og kontroller) være nødvendig.

For å sikre at nok av de inkluderte tilfellene ville oppfylle TREND-definisjonen av viral og bakteriell CAP, ble andelen viral henholdsvis bakteriell CAP (TREND-definisjon) beregnet i vår forrige studie som vurderte svenske barn med røntgenverifisert CAP. Ved å gjøre dette ble prevalensen av viral og bakteriell CAP estimert til henholdsvis 45 % og 14 %. Derfor vil det være nødvendig med 300 tilfeller og 42 kontroller for å sikre tilstrekkelig innsamling av tilfeller med henholdsvis viral og bakteriell CAP. Etterforskerne ønsker også å sammenligne tilfeller med viral CAP med kontroller som tester positivt for ett eller flere virus ved PCR. I vår forrige studie testet 35,4 % av asymptomatiske barn positivt for ett eller flere virus. For å inkludere et tilstrekkelig antall viruspositive kontroller, tar etterforskerne derfor sikte på å inkludere 300 tilfeller og 119 kontroller (42/0,354=119) i TREND-studien.

Etiske vurderinger:

Studien vil bli utført i samsvar med den siste versjonen av Helsinki-erklæringen og de grunnleggende prinsippene om respekt for individet (artikkel 8), deres rett til selvbestemmelse og retten til å ta informerte beslutninger (artikkel 20, 21 og 22). ) angående deltakelse i forskning, både initialt og underveis i forskningen.

Betydning:

Funnene fra TREND-prosjektet kan være et viktig skritt for å forbedre omsorgen for barn med klinisk CAP. Forbedret pasientnær differensialdiagnose er en forutsetning for rasjonell antibiotikabruk og avtagende unødvendig antibiotikabehandling. Ytterligere bedre diagnostisering av patogenene som forårsaker akutte luftveisinfeksjoner gjør det lettere å gi råd til foreldre om hvordan barna deres bør ivaretas og bedre overvåking i samfunnet.