Prova delle infezioni respiratorie nei bambini per la diagnostica avanzata (TREND)

Contesto: le infezioni respiratorie virali e batteriche sono difficili da distinguere clinicamente e molti bambini con infezioni virali ricevono un trattamento non necessario con antibiotici, il che contribuisce allo sviluppo e alla diffusione della resistenza agli antibiotici. Pertanto, vi è la necessità di nuovi test diagnostici point-of-care che distinguano meglio le infezioni virali da quelle batteriche che richiedono antibiotici, in particolare nei bambini che presentano sospetta polmonite clinica acquisita in comunità (CAP), e quindi assistano il processo decisionale degli operatori sanitari e migliorare l'uso razionale degli antibiotici.

La proteina di resistenza del mixovirus A (MxA) è un biomarcatore promettente per l'infezione virale, ma nessuno studio ha studiato MxA nei bambini con CAP. La procalcitonina (PCT) viene utilizzata come biomarcatore per gravi infezioni batteriche poiché la proteina aumenta rapidamente nei livelli plasmatici in risposta allo stress e alle infezioni sistemiche. È stato segnalato che la PCT è più specifica per l'infezione batterica rispetto alla CRP, ma ci sono dati contrastanti sull'utilità clinica della PCT nei bambini con CAP.

Il ruolo dei virus e dei batteri atipici nella PAC infantile è sempre più riconosciuto. Studi recenti hanno riportato una crescente incidenza di B. pertussis e ci sono stati diversi decessi in neonati precedentemente sani associati a pertosse in Svezia negli ultimi dieci anni. Di conseguenza, vi è la necessità di nuovi studi eziologici nella CAP infantile.

La PCR in tempo reale è attualmente considerata il gold standard per il rilevamento di virus respiratori nei bambini con infezione del tratto respiratorio. Tuttavia, il tempo di risposta è generalmente lungo e raramente i risultati del test possono essere utilizzati per prendere decisioni in merito al trattamento. Attualmente sul mercato sono disponibili diversi nuovi test point-of-care basati sull'antigene per le infezioni respiratorie, uno è il sistema di test di rilevamento dell'antigene point-of-care multianalitico (MariPOC®) Respi. La sensibilità per il virus respiratorio sinciziale (RSV) e il virus dell'influenza è pari al 90% rispetto alla PCR, l'attuale PCR standard, ma la sensibilità per virus respiratori meno comuni come il metapneumovirus (hMPV), il virus della parainfluenza (PIV ), il coronavirus e il bocavirus non sono stati studiati a sufficienza.

L'amplificazione della ricombinasi polimerasi (RPA) è un metodo di amplificazione dell'acido nucleico che non richiede cicli termici. Poiché la reazione del test può essere eseguita a temperatura ambiente, è un metodo particolarmente interessante per ambienti con risorse limitate in cui la necessità di nuovi test diagnostici è elevata.

Studi sugli esiti a lungo termine della CAP batterica confermata radiologicamente hanno indicato che la malattia è associata al successivo sviluppo dell'asma e alla ridotta funzionalità polmonare. Dato il cambiamento in atto nell'eziologia della PAC pediatrica, sono necessari nuovi studi sulle complicanze a lungo termine della PAC pediatrica.

Obiettivo generale:

L'obiettivo generale dello studio TREND è quello di migliorare la diagnosi differenziale dell'eziologia batterica e virale nei bambini di età inferiore ai 5 anni con CAP clinica.

Obiettivi specifici:

• Per valutare l'accuratezza diagnostica di MxA per CAP virale (sottostudio I)
• Studiare le eziologie nei bambini con CAP (sottostudio II)
• Valutare la sensibilità e la specificità del test MariPOC® Respi rispetto alla PCR per il rilevamento di virus respiratori (sottostudio III)
• Valutare la sensibilità e la specificità di un nuovo test point-of-care basato su RPA rispetto alla PCR per il rilevamento di virus respiratori (sottostudio IV)
• Valutare le complicanze a lungo termine nei bambini con CAP (sottostudio V)

Disegno dello studio:

Lo studio TREND è uno studio osservazionale prospettico ospedaliero su bambini con CAP clinica con controlli asintomatici presso il dipartimento di emergenza dell'ospedale Sachs per bambini e giovani di Stoccolma.

Definizione del caso Bambini da 1 a 59 mesi con CAP clinica secondo i criteri dell'OMS.

Sfida broncodilatatore:

L'inalazione con un broncodilatatore ad azione rapida verrà somministrata ai bambini con respiro sibilante e inspirazione per migliorare la specificità dei criteri clinici della CAP dell'OMS come suggerito dal team di studio PERCH. I disegni interni risolti dopo il test con broncodilatatore verranno registrati ma non considerati un criterio di esclusione per poter escludere questi pazienti in una sottoanalisi.

Definizione di controllo:

Bambini di età compresa tra 1 e 59 mesi presso il Sachs' Children and Youth Hospital curati per una malattia ortopedica o chirurgica minore. I genitori ai controlli saranno contattati via e-mail/telefono 1-2 settimane dopo l'iscrizione e verrà loro chiesto se il bambino ha sviluppato o meno sintomi respiratori. Non verrà eseguito alcun abbinamento ma nelle analisi verranno eseguiti aggiustamenti per età e stagione.

Campionamento:

Verranno raccolti un campione di sangue capillare e tamponi/aspirati rinofaringei da tutti i soggetti dello studio.

Analisi microbiologiche e biochimiche:

MariPOC® Respi così come l'analisi PCR in tempo reale (rilevamento: 16 virus respiratori così come Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis e Mycoplasma pneumoniae).

Analisi biochimiche:

Saranno analizzati i livelli sierici di MxA, procalcitonina e CRP.

Variabili di studio:

Informazioni relative al soggetto dello studio, numero di fratelli, giorni di malattia, sintomi attuali, vaccinazioni, trattamento antibiotico, farmaci, malattie sottostanti, ereditarietà per asma, precedente ricovero, recente soggiorno all'estero, allergie, fumo, recente viaggio all'estero, recente contatto con malessere individuo, allattamento al seno, scuola materna, origine dei genitori e stato socio-economico saranno raccolti attraverso un questionario standardizzato basato su studi precedenti.

I parametri clinici saranno registrati dal medico dello studio responsabile dello screening/arruolamento dei pazienti in linea con il protocollo dello studio PERCH. Alcuni dei parametri clinici inclusi nel protocollo PERCH sono molto rari in un contesto svedese e per evitare di sovraccaricare il modulo di segnalazione del caso, questi non saranno sistematicamente registrati al momento dell'inclusione. Tuttavia, le informazioni su questi sintomi saranno raccolte retrospettivamente dalle cartelle cliniche. Alcuni parametri clinici vengono regolarmente registrati più volte presso l'unità di emergenza. In questi casi, verrà registrato il valore più estremo (pulsazioni/frequenza respiratoria/temperatura corporea/ecc. più elevate e saturazione periferica di ossigeno più bassa) durante la visita presso l'unità di emergenza fino all'arruolamento. Le informazioni riguardanti il ​​ricovero, la durata del ricovero, l'esame radiologico, clinico di routine, le analisi microbiologiche e chimiche, il trattamento, la diagnosi di dimissione e le complicanze saranno raccolte retrospettivamente dalla cartella clinica.

Tutti i soggetti dello studio saranno collegati al registro nazionale delle vaccinazioni per raccogliere informazioni sulle vaccinazioni precedenti. Per consentire la valutazione delle complicanze a lungo termine, i soggetti dello studio saranno anche collegati al Registro nazionale dei pazienti, al Registro nazionale dei decessi e al Registro nazionale dei farmaci prescritti per la raccolta delle diagnosi di dimissione secondo l'ICD-10 e dei farmaci prescritti.

Classificazione della malattia:

L'eziologia sarà classificata come probabile o definitiva in base al significato clinico dei diversi test microbiologici negli studi di cui sopra. In TREND, la combinazione di eziologia probabile e definitiva sarà utilizzata nell'analisi principale, mentre i bambini con eziologia definitiva saranno valutati separatamente in una sottoanalisi.

Infezione virale definitiva:

• PCR positivo per influenza, virus RS, metapneumovirus o virus parainfluenzale

Probabile infezione virale:

• PCR positivo per adenovirus
• PCR positivo per coronavirus, rhinovirus, bocavirus o enterovirus E CRP <20 E febbre riportata >24h.

Infezione batterica definitiva:

• emocoltura batterica positiva nel sangue o nel liquido pleurico
• test dell'antigene pneumococcico positivo nel liquido pleurico

Probabile infezione batterica:

• CRP >80 (bambini ≤2 anni) / >120 (bambini 2-5 anni) E/O
• Evidenza radiografica di empiema ai raggi X o agli ultrasuoni E/O
• Ampio infiltrato denso o consolidamento lobare alla radiografia del torace

Infezione batterica atipica definitiva:

• PCR positiva per B. pertussis o B. parapertussis

Probabile infezione batterica atipica:

• PCR positiva per M. pneumoniae

Indeterminato:

• Casi che non soddisfano i criteri di cui sopra

Infezione mista virale-batterica:

• Bambini che soddisfano i criteri per l'infezione virale e batterica

Classificazione delle complicanze a lungo termine:

Le complicanze a lungo termine (asma e numero di infezioni respiratorie che richiedono l'ospedale) saranno valutate dopo 3, 7 e 10 anni dopo il completamento dello studio collegandosi al registro nazionale dei pazienti. L'asma sarà classificato come diagnosi ICD-10 di J45 o ≥3 prescrizioni di steroidi per inalazione, beta-2-agonisti o antagonisti dei leucotrieni secondo il registro dei farmaci prescritti.

Calcolo della potenza:

Per il calcolo della dimensione del campione, i ricercatori si sono concentrati sulla valutazione dei livelli di MxA nei casi con CAP virale rispetto ai casi con CAP/controlli batterici (studio I). Sono stati effettuati due calcoli di potenza, uno per la CAP virale rispetto alla CAP batterica e uno per la CAP virale rispetto ai controlli. Sono state fatte le seguenti ipotesi:

Una differenza nel livello MxA di 500 µg/l tra i gruppi è stata considerata clinicamente rilevante. Una deviazione standard di 1000 e 300 è stata assunta rispettivamente nei casi con CAP virale e CAP/controlli batterici sulla base di studi precedenti su MxA.

Utilizzando un livello alfa di 0,05 (a due code) a una potenza dell'80%, con un'aggiunta aggiuntiva del 20% per tenere conto dei test non parametrici e delle analisi multivariate, 42 bambini in ciascun gruppo (CAP virale, CAP batterica e controlli) essere necessario.

Per garantire che un numero sufficiente dei casi inclusi soddisfacesse la definizione TREND di CAP virale e batterica, la proporzione di CAP virale rispettivamente batterica (definizione TREND) è stata calcolata nel nostro studio precedente che ha valutato i bambini svedesi con CAP verificata ai raggi X. In questo modo, la prevalenza della CAP virale e batterica è stata stimata rispettivamente al 45% e al 14%. Pertanto, sarebbero necessari 300 casi e 42 controlli per garantire una raccolta sufficiente di casi rispettivamente con CAP virale e batterica. Gli investigatori vorrebbero anche confrontare i casi con CAP virale con controlli risultati positivi per uno o più virus mediante PCR. Nel nostro studio precedente, il 35,4% dei bambini asintomatici è risultato positivo a uno o più virus. Per includere un numero sufficiente di controlli positivi al virus, i ricercatori mirano quindi a includere 300 casi e 119 controlli (42/0.354=119) nello studio TREND.

Considerazioni etiche:

Lo studio sarà condotto in conformità con l'ultima versione della Dichiarazione di Helsinki e i principi fondamentali del rispetto per l'individuo (articolo 8), il suo diritto all'autodeterminazione e il diritto a prendere decisioni informate (articoli 20, 21 e 22 ) per quanto riguarda la partecipazione alla ricerca, sia inizialmente che nel corso della ricerca.

Significato:

I risultati del progetto TREND possono essere un passo importante per migliorare la cura dei bambini con CAP clinica. Una migliore diagnosi differenziale presso il paziente è un prerequisito per un uso razionale degli antibiotici e per ridurre i trattamenti antibiotici non necessari. Un'ulteriore migliore diagnosi degli agenti patogeni che causano infezioni respiratorie acute rende più facile dare consigli ai genitori su come prendersi cura dei propri figli e una migliore sorveglianza nella società.